Die Rolle von oxidativem Stress bei angeborenen Syndromen
Kinder, die mit verschiedenen Syndromen geboren wurden, die durch genetische oder erworbene Faktoren verursacht wurden, standen im Mittelpunkt zahlreicher klinischer und wissenschaftlicher Studien. Es ist wichtig, sowohl den zugrunde liegenden Mechanismus zu verstehen als auch den Zustand nach Möglichkeit zu lindern.
Ein kürzlich Antioxidantien Die Übersicht befasst sich mit der Rolle von oxidativem Stress bei genetischen Erkrankungen wie Trisomie 21 (Down-Syndrom, DS), Marfan-Syndrom (MFS) und fetalen Alkoholspektrumstörungen (FASD). Diese Informationen haben das Potenzial, die Entwicklung spezifischerer und wirksamerer präventiver und/oder therapeutischer Strategien in der Zukunft zu unterstützen.
Einführung
Unter oxidativem Stress versteht man den Zustand, in dem die antioxidative Aktivität nicht in der Lage ist, die Aktivität oxidierender Spezies im Körper abzufedern. Dies ist größtenteils auf die Überproduktion oxidierender Spezies zurückzuführen, darunter radikale Sauerstoffspezies (ROS); Es könnte jedoch auch auf niedrige ROS-Werte zurückzuführen sein.
Oxidierende Spezies
ROS vermitteln eine Vielzahl nützlicher Funktionen, darunter die Abtötung von Krankheitserregern bei Entzündungsreaktionen oder die Regulierung der Herz-Kreislauf-Funktion und der Proteinaktivierung. Wenn ROS jedoch nicht ausreichend durch zelluläre Antioxidantien reguliert werden, können sie Gewebeschäden und Organstörungen verursachen.
Zu den ROS gehören Superoxid (O2-), Hydroxyl (OH-) und Wasserstoffperoxid (H2O2). O2- ist der stabilste und primäre ROS, von dem die anderen beiden abgeleitet sind. Die schädlichste ROS ist OH-, da sie DNA, Proteine, Lipide und Kohlenhydrate schädigen kann.
Superoxidanionen entstehen in den Mitochondrien durch einen Fehltritt in der Elektronentransportkette (ETC), die für die Bildung des energiereichen Moleküls Adenosintriphosphat (ATP) verantwortlich ist.
Die Produktion von O2- während dieses Prozesses ist wahrscheinlicher, wenn die Zelle überschüssiges ATP produziert, was zu einer Verringerung der ETC-Aktivität führt oder es zu einer stressbedingten Entkopplung einiger Teile des ETC kommt. ROS können auch durch Rauchen, Einwirkung von Ozon oder ionisierender Strahlung, ultravioletter Strahlung und einigen Schwermetallen entstehen.
Zu den Auswirkungen der ROS-Produktion gehören DNA-Brüche und andere Arten von Schäden, die zu Krebs, beschleunigtem Altern, neurodegenerativen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen können. Es können auch epigenetische Veränderungen auftreten, die die DNA-Reparatur verändern.
Antioxidantien
Antioxidantien gehören zu enzymatischen und nicht-enzymatischen Gruppen. Zu den enzymatischen Antioxidantien gehören unter anderem Superoxiddismutase (SOD) in den Mitochondrien, reduzierende Superoxidionen, Katalasen, Glutathionperoxidase (GTPx) und Glutathiontransferase (GSTs). GTPx ist bekannt für seine Wirkung bei der Entgiftung von Lipidperoxiden und der Aufspaltung von H2O2 in zwei Wassermoleküle.
Zu den nicht-enzymatischen Antioxidantien gehören Vitamin E oder Alfa-Tocoferol, Carotinoide und Vitamin C, das mit Vitamin E, Resveratrol und anderen pflanzlichen Polyphenolen zusammenarbeitet.
Pädiatrische Syndrome
Mehrere Syndrome beinhalten oxidativen Stress, darunter DS, MFS, FASD, Gaucher-Syndrom, Ataxie-Telegiektasie (AT), Fanconi-Anämie, Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) und primitive Immundefekte (PIs).
FASD
FASD bezeichnet ein Spektrum kognitiver und Verhaltensstörungen beim Neugeborenen, die mit dem Alkoholkonsum der Mutter während der Schwangerschaft zusammenhängen. Das fetale Alkoholsyndrom (FAS) ist weltweit die Hauptursache für geistige Behinderung und die Hauptursache für vermeidbare neurologische Entwicklungsstörungen. Daher ist Alkohol in jeder Dosierung während der Schwangerschaft völlig verboten, bis ein sicheres Minimum festgelegt ist.
Der Schadensmechanismus bei FASD ist der durch Alkohol ausgelöste oxidative Stress auf den sich entwickelnden Hippocampus. Dies wird durch die Unfähigkeit des Fötus verursacht, mehr als die Hälfte des mütterlich aufgenommenen Alkohols effizient zu verstoffwechseln.
Die daraus resultierende Bildung von ROS als Reaktion auf die Überexpression der Enzyme NOX2 und NOX4 schädigt das Gehirn, insbesondere aufgrund seines hohen Gehalts an Fettsäuren, die das ideale Substrat für die ROS-Aktivität darstellen.
Eine antioxidative Therapie für Frauen, die während der Schwangerschaft trinken, könnte solche schädlichen Auswirkungen verhindern, wie mehrere Mausexperimente mit Vitamin E, Vitamin C, Astaxanthin und Omega-3-Fettsäuren nahelegen.
BEI
AT ist ein rein genetisches Syndrom mit mehreren klinischen Manifestationen in den ersten 20 Lebensjahren. Von diesen sind T-Zell-Tumoren und Kleinhirnataxie am stärksten beeinträchtigend. Die Pathologie liegt im Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM)-Gen, das für die Einleitung der DNA-Reparatur von entscheidender Bedeutung ist.
Wie bei vielen anderen genetischen Störungen sind viele der Defekte auch sekundär zu einer erhöhten ROS-Aktivität durch mitochondriale Dysfunktion und die Hochregulierung anderer ROS-Quellen. Oxidiertes Lipoprotein niedriger Dichte (ox-LDL) ist ein Auslöser immunzellvermittelter Entzündungen und Gefäßveränderungen mit verstärkter DNA-Fragmentierung.
DS
Bei DS ist das zusätzliche 21. Chromosom der Ort des wichtigsten enzymatischen Antioxidans SOD-1, das Superoxid in H2O2 umwandelt, um es durch Katalase oder GTPx weiter in Wasser umzuwandeln. Die Überexpression von SOD-1 um 50 % bei diesen Patienten, ohne einen entsprechenden Anstieg der anderen beiden Enzyme, könnte die Anreicherung von H2O2 und den daraus resultierenden oxidativen Stress erklären.
Das Amyloid-Beta-A4-Vorläuferprotein wird verdreifacht, was zu einem Überschuss an Beta-Amyloid (Aβ) führt, der charakteristisch für die Alzheimer-Krankheit (AD) ist. DS ist die Hauptursache für früh einsetzende AD, die mit oxidativem Stress zusammenhängt, da dieser die normale zelluläre Eliminierung abnormaler Proteine verhindert. Die Ansammlung von Aβ-Aggregaten könnte die Lipidperoxidation vorantreiben.
Es wurde berichtet, dass mehrere andere Proteine und Transkriptionsfaktoren, die an der Regulierung antioxidativer Reaktionen beteiligt sind, bei DS betroffen sind. Der mit diesen Veränderungen verbundene oxidative Stress könnte für die mit DS verbundenen kognitiven und intellektuellen Behinderungen sowie für die bei diesen Kindern häufig auftretenden Herzanomalien verantwortlich sein.
Antioxidative Nahrungsergänzungsmittel und körperliche Bewegung können hilfreich sein, um die neurologischen Manifestationen von DS einzudämmen oder zu verbessern.
Andere pädiatrische Syndrome
Bei ASD wurde eine verminderte antioxidative Aktivität im Gehirn beobachtet. Laufende Studien untersuchen, inwieweit eine Therapie mit exogenen Antioxidantien diesen Patienten helfen könnte.
Ähnliche Ergebnisse wurden bei vielen anderen genetischen Syndromen berichtet, wie etwa der Anhäufung toxischer Metaboliten mit der daraus resultierenden ROS-Produktion bei der Gaucher-Krankheit sowie der Überproduktion von H2O2 und Stickstoffmonoxid (NO), die durch die aneurysmatische Erweiterung der Aorta bei MFS verursacht wird führt zur Überexpression der ROS-produzierenden Enzyme NOX4 und SOD.
Schlussfolgerungen
Die aktuelle Übersicht berichtet, dass oxidativer Stress viele anatomische und physiologische Anomalien bei mehreren syndromalen Erkrankungen bei Kindern verursachen kann. Während dies die primäre Ursache von FASD ist, ist es bei genetischen Syndromen eine sekundäre Ursache für den Krankheitszustand.
Klinisch zeigt dies, dass FASD durch die Vermeidung von oxidativem Stress in der Schwangerschaft vollständig vermeidbar ist. Bei genetisch bedingten pädiatrischen Syndromen könnte der Anhäufung oxidierender Spezies infolge der Fehlregulation mehrerer Signalwege möglicherweise durch eine sinnvolle Ergänzung mit Antioxidantien entgegengewirkt werden.
Neben solchen Nahrungsergänzungsmitteln sind auch die Vorteile regelmäßiger Bewegung und einer gesunden Ernährung im Hinblick auf die Reduzierung von oxidativem Stress hervorzuheben. Weitere Studien sind erforderlich, um festzustellen, wie Ärzte ihren Patienten diese Strategien angemessen empfehlen können.
Referenz:
- Micangeli, G., Menghi, M., Profeta, G., et al. (2022). Der Einfluss von oxidativem Stress auf pädiatrische Syndrome. Antioxidantien. doi: 10.3390/antiox11101983. https://www.mdpi.com/2076-3921/11/10/1983
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