Gehirnveränderungen können in sehr frühen Stadien neurodegenerativer Erkrankungen untersucht werden

Viele Veränderungen finden im Gehirn statt, lange bevor Symptome auftreten. Dies wurde bei Mäusen in zwei Studien zu Prionenerkrankungen gezeigt, bei denen sich das Gehirn allmählich verschlechtert. Die Ergebnisse legen nahe, dass Veränderungen sehr früh im Krankheitsprozess untersucht werden können, was wichtig ist, wenn wir Behandlungen entwickeln wollen. Die Studien wurden von Forschern der Universität Linköping, Schweden, durchgeführt.

Prionenerkrankungen sind seltene, unheilbare Krankheiten, die zu einer Verschlechterung des Gehirns führen. Zwei bekannte Beispiele sind der Rinderwahnsinn und die Scrapie bei Schafen. In den 1990er Jahren waren Menschen, die Fleisch von Rindern aßen, die mit der Rinderwahnsinnskrankheit infiziert waren, von einer Variante der Krankheit betroffen.

Prionen sind bemerkenswerte Wesen. Es handelt sich um Infektionserreger, die ausschließlich aus einem bestimmten Protein bestehen. Die normale Form des Prionproteins kommt in allen Säugetieren vor, kann jedoch eine seltsame Umwandlung durchlaufen und toxisch werden. Diese Transformation löst eine Kaskade von Veränderungen aus, die normale Proteinmoleküle in die toxische Variante umwandelt.“

Lech Kaczmarczyk, leitender Forschungsingenieur in der Abteilung für Biomedizinische und Klinische Wissenschaften (BKV) der Universität Linköping und Hauptautor einer der Studien

Prionenkrankheiten können durch infektiöse Prionen auf Organismen übertragen werden. Sie können aber auch durch genetische Veränderungen (Mutationen) im Gen entstehen, das für das Prion-Protein kodiert. Der betroffene Bereich des Gehirns hängt vom Ort der Mutation im Gen ab. Dies kann passieren, obwohl das normale Prionprotein in vielen Zelltypen und vielen Bereichen des Gehirns vorhanden ist. Diese überraschende Eigenschaft ist als „selektive Vulnerabilität“ bekannt und kann bei anderen, häufiger auftretenden Erkrankungen des Nervensystems (neurodegenerative Erkrankungen) beobachtet werden. Bei Menschen mit Parkinson-Krankheit sehen wir beispielsweise Schäden in den Teilen des Gehirns, die die Körperbewegungen steuern, während bei der Alzheimer-Krankheit die Degeneration anderer Teile des Gehirns Demenz und kognitive Probleme verursacht.

Die Forscher wollten die zugrunde liegenden Ursachen der selektiven Anfälligkeit identifizieren, die dazu führt, dass verschiedene Krankheiten unterschiedliche Symptome hervorrufen. Eine große Herausforderung für die Forscher besteht darin, dass die betroffenen Teile des Gehirns bereits geschädigt sind, wenn sich die Krankheit manifestiert. Dies macht es schwierig zu untersuchen, wie der Prozess begann.

Die Forscher, die die aktuellen Studien durchführten, untersuchten Krankheitsmodelle verschiedener Prionenerkrankungen bei Mäusen. Die Forscher verwendeten neue Methoden, mit denen sie Krankheitsmechanismen entdecken konnten, lange bevor Symptome auftreten. Es gibt keine sichtbaren Veränderungen in der Gehirnaktivität, keine Veränderungen im Verhalten der Tiere und das Gehirngewebe erscheint völlig normal, aber die Forscher wissen, dass die Mäuse dazu bestimmt sind, die Krankheit zu entwickeln, und sie können vorhersagen, wann sie auftreten wird.

„Viele Forscher und Kliniker vertreten den Standpunkt, dass Therapien für neurodegenerative Erkrankungen in sehr frühen Stadien angewendet werden müssen, noch bevor klinische Anzeichen auftreten, um einen Nutzen zu erzielen. Deshalb ist es wichtig zu verstehen, was in den frühesten Stadien der Krankheit geschieht. “ sagt Walker Jackson, außerordentlicher Professor am BKV der Universität Linköping und Leiter der Studien.

In einer der Studien untersuchten die Forscher, wie verschiedene Zelltypen reagieren, wenn sie mit Prionen infiziert werden, während sie in der anderen zwei genetische Prionenkrankheiten untersuchten: tödliche familiäre Schlaflosigkeit und die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD). FFI ist durch schwere Schlaflosigkeit gekennzeichnet, während die Hauptauswirkung von CJD Demenz und beeinträchtigte kognitive Funktionen sind. Obwohl diese beiden Krankheiten in ihren späteren Stadien unterschiedliche Symptome zeigen, fanden die Forscher Ähnlichkeiten in den frühen Stadien, bevor Symptome auftreten.

„In unseren Studien sehen wir koordinierte Veränderungen in der Genexpression in den sehr frühen Stadien der Krankheiten, als ob die Zellen versuchen würden, etwas in ihrer Biologie zu ändern, um die Krankheit abzuwehren. Einige Forscher betrachten Veränderungen in den Genexpressionsmustern während der Krankheit.“ eine Fehlfunktion sein, aber unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass es sich dabei um koordinierte zelluläre Reaktionen handelt“, sagt Walker Jackson.

In der ersten Studie wurden die Expressionsmuster so vieler Gene in den frühen Stadien der Krankheiten, kurz bevor Symptome auftraten, verändert, dass es unmöglich war, ein Behandlungsziel auszuwählen. Diese Entdeckung könnte helfen zu erklären, warum viele Arzneimittelstudien nicht die gewünschten Behandlungsergebnisse erbrachten; Sie konzentrierten sich auf ein einzelnes Gen oder Ziel und übersahen die anderen Probleme in der Zelle.

Zellen produzieren kontinuierlich neue Proteine, abhängig davon, welche Gene jeweils aktiv sind. Sie werden in Organellen der Zelle produziert, die als „Ribosomen“ bekannt sind. Für beide Studien verwendeten die Forscher eine Methode, die es ihnen ermöglichte, die Ribosomen in einem bestimmten Zelltyp zu verfolgen und so eine Vorstellung davon zu erhalten, was in diesem bestimmten Moment in der Zelle passiert.

In ihrer zweiten Studie untersuchten sie sechs Zelltypen der beiden genetisch bedingten Prionerkrankungen, die durch unterschiedliche Mutationen im Prion-Gen verursacht werden.

„Wir waren überrascht, als sich herausstellte, dass derselbe Zelltyp bei beiden Krankheiten am stärksten reagiert und dass die Zellen im Wesentlichen auf die gleiche Weise reagieren. Auch wenn die beiden Krankheiten in ihren späteren Stadien sehr unterschiedlich sind, kann es also zugrunde liegende Ursachen geben.“ Ähnlichkeiten, die langfristig interessante Angriffspunkte für eine Behandlung darstellen“, sagt Susanne Bauer, Doktorandin im BKV und Hauptautorin der zweiten Studie, veröffentlicht in der Life Science Alliance.

Bei dem betreffenden Zelltyp handelt es sich um eine Nervenzelle, die Somatostatin exprimiert, und sie wurde bisher in der Prionenkrankheitsforschung nicht im Detail untersucht. Frühere Studien deuten jedoch darauf hin, dass dieser Zelltyp im Frühstadium anderer neurodegenerativer Erkrankungen betroffen sein kann.

Die Forscher stellten außerdem fest, dass die zellulären Veränderungen in den frühen Krankheitsstadien bei genetisch bedingten Prionerkrankungen völlig anders ausfielen als bei infektiösen Prionerkrankungen. Dies zeigt, dass es große molekulare Unterschiede zwischen Prionerkrankungen unterschiedlicher Genese gibt, auch wenn grundsätzlich dasselbe Prionprotein defekt ist. Die Forscher setzen ihre Studien nun fort und werden mit denselben Methoden auch andere, häufigere neurodegenerative Erkrankungen untersuchen.

Diese Arbeit wurde von der Knut und Alice Wallenberg Stiftung und dem Deutschen 850-Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) unterstützt.

Quelle:

Universität Linköping

Referenzen:

Artikel 1: Deutliche Translatomveränderungen in bestimmten Nervenpopulationen gehen elektroenzephalographischen Veränderungen bei mit Prionen infizierten Mäusen vorausLech Kaczmarczyk, Melvin Schleif, Lars Dittrich et al., (2022), PLoS Pathology, online veröffentlicht am 12. August 2022, doi: 10.1371/journal.ppat.1010747

Artikel 2: Translationale Profilierung neuronaler Subtypen in Modellmäusen mit tödlicher familiärer Schlaflosigkeit zeigt TOR-Signalisierung in Somatostatin-NeuronenSusanne Bauer, Lars Dittrich, Lech Kaczmarczyk et al., (2022), Life Science Alliance, online veröffentlicht am 3. Oktober 2022, doi: 10.26508/lsa.202201530

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