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Ein erhöhtes väterliches Alter kann zu Krankheiten in der neuen Generation führen

In einer kürzlich veröffentlichten Studie in der Fruchtbarkeit und Sterilität Zeitschrift untersuchten Forscher die Auswirkungen des väterlichen Alters auf neuartige Mutationen und Krankheiten in der nächsten Generation.

Studie: Der Einfluss des väterlichen Alters auf neue Mutationen und Krankheiten in der nächsten Generation.  Bildnachweis: Jacob Lund/Shutterstock
Lernen: Der Einfluss des väterlichen Alters auf neue Mutationen und Krankheiten in der nächsten Generation. Bildnachweis: Jacob Lund/Shutterstock

Hintergrund

Studien haben gezeigt, dass ältere Eltern ein höheres Risiko haben, Kinder mit genetischen Krankheiten zu bekommen. Die Beziehung zwischen höherem Alter der Mutter und angeborenen Anomalien bei Kindern hat viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Eine wachsende Zahl von Forschungsergebnissen zeigt jedoch, dass ein erhöhtes väterliches Alter unabhängig vom Alter der Mutter mit Problemen bei der Empfängnis, Schwangerschaftskomplikationen und einer erhöhten Anfälligkeit der Nachkommen für verschiedene Krankheiten zusammenhängt.

Daher wird es immer wichtiger, die Auswirkungen eines erhöhten väterlichen Alters auf die genetische Anfälligkeit zu bewerten und ihre Ursprünge und Folgen für einzelne Paare und Empfehlungen für die öffentliche Gesundheit zu verstehen.

Ursprünge neuer Mutationen beim Menschen

In der vorliegenden Studie ermittelten die Forscher, wie De-novo-Punktmutationen (DNMs), eine Hauptursache für genetische Erkrankungen, vom väterlichen Alter beeinflusst werden.

Die Gesamtexomsequenzierung (WES) oder Gesamtgenomsequenzierung (WGS) von Mutter-Vater-Kind-Familien umfasst die Sequenzierung der kodierenden Abschnitte (WES) eines Kindes und beider biologischer Elternteile oder ganzer Genome (WGS). Diese Technologien haben das Verständnis der DNM-Biologie erheblich vorangebracht. Diese Untersuchungen haben schlüssig gezeigt, dass ein Neugeborenes durchschnittlich 60 neue Punktmutationen aufweist, was die mittlere Mutationsrate der menschlichen Keimbahn auf fast 1,2 × 10-8 pro Nukleotid in jeder Generation bringt. Insgesamt wächst die Anzahl der DNMs mit zunehmendem Alter der Eltern stetig und nahezu monoton. Ungefähr 80 % aller DNMs sind auf dem väterlichen Allel vorhanden, und das Alter des Vaters beeinflusst in erster Linie die Anzahl der DNMs bei einem Kind bei der Empfängnis.

Molekulare Beweise, die aus großen WGS-Daten stammen, stimmen damit überein, dass Replikationen von Spermatogonialstammzellen (SSCs) der vorherrschende Faktor sind, der die elterliche Voreingenommenheit in Bezug auf den DNM-Ursprung und den väterlichen Alterseffekt (PAE) von DNMs beeinflusst. Beispielsweise wurden große WGS-Mutationsdatensätze verwendet, um „Mutationssignaturen“ abzuleiten. Dieser Ansatz zeigt, dass die am häufigsten bei DNMs beobachteten Signaturen denen ähneln, die mit spontanen präneoplastischen somatischen Mutationen assoziiert sind. Dies unterstützt die Idee, dass der Stammzellzyklus der wichtigste Mutationsprozess ist, der in der Keimbahn abläuft und den Hauptbeitrag zu DNM leistet.

DNMs und genetische Krankheiten

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Daten zu DNMs aus der WGS/WES-Forschung großer Familientrios und/oder Hodengewebe zeigten, dass alle Menschen in jeder Generation eine kleine, aber konstante Menge neuer Mutationen erhalten. Das Team stellte auch eine starke väterliche Voreingenommenheit bezüglich der DNM-Herkunft fest, wobei die meisten DNMs Mutationssignaturen aufwiesen. Dies legt nahe, dass diese DNMs als Kopierfehler während des Prozesses des Stammzellzyklus auftreten. Darüber hinaus war das väterliche Alter der Hauptfaktor für die DNM-Zählung eines Kindes, wobei die meisten Fälle einen linearen Zusammenhang aufwiesen. Darüber hinaus zeigte das Vorherrschen spontaner Entwicklungsstörungen eine Korrelation mit dem väterlichen Alter, die derjenigen ähnelte, die für die Anzahl von DNMs in einem Genom festgestellt wurde.

Zusammengenommen liefern diese Ergebnisse starke Beweise für die Hypothese, dass bei den meisten durch DNM verursachten genetischen Erkrankungen der Einfluss des väterlichen Alters auf die Prävalenz von Krankheiten ursächlich mit der allmählichen Anhäufung von DNM in SSCs zusammenhängt. Trotz zahlreicher anderer nachteiliger reproduktiver Folgen, einschließlich Frühgeburt, schlechter Apgar-Scores, niedrigem Geburtsgewicht und erhöhter Morbidität, die einen ähnlichen linearen Anstieg mit dem väterlichen Alter aufweisen, ist die Assoziation dieser Erkrankungen mit der DNM-Akkumulation in SSCs noch unklar.

Egoistische Auswahl

Die Möglichkeit, die Mutationen in dem Gewebe zu messen und sichtbar zu machen, aus dem sie stammen, beispielsweise Hoden oder Spermien, hat einen Mechanismus ermöglicht, über den DNMs häufig in der Bevölkerung nachgewiesen werden. Dieser Mechanismus wird als „egoistische Selektion“ bezeichnet.

Bei egoistischer Selektion erfahren SSCs, die in den Hodenkanälchen eines erwachsenen Menschen vorhanden sind, spontan seltene, spezifische Punktmutationen, die kodierten Proteinen funktionelle Eigenschaften verleihen. Diese Mutationen verleihen den mutierten SSCs einen Wettbewerbsvorteil und bewirken, dass sie sich mit zunehmendem Alter des Mannes klonal ausdehnen. Dies wiederum führt im Laufe der Zeit zu einem starken Anstieg der relativen Mutationshäufigkeit in Spermien und einer erhöhten Wahrscheinlichkeit der Befruchtung durch ein mutiertes Spermium, was zu einer Mendelschen Störung bei den Nachkommen führt. Dieser Vorgang entspricht dem bei der Tumorentstehung beobachteten klonalen Wachstum; es tritt jedoch eher in der Keimbahn als in den somatischen Geweben auf. Daher haben egoistische Mutationen nicht nur Folgen für das Individuum, bei dem sie auftreten und einen seltenen gutartigen Hodentumor verursachen, sondern auch für die nächste Generation.

Insgesamt bleibt das individuelle Erkrankungsrisiko der Nachkommen aufgrund des fortgeschrittenen väterlichen Alters gering; seine Auswirkungen auf die Gesundheit der Bevölkerung sind jedoch nicht zu vernachlässigen. Darüber hinaus müssen die Folgen einer Anhebung des Vaterschaftsalters möglicherweise über mehrere Generationen betrachtet werden.

Referenz:

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Daniel Wom

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