Ein neu identifizierter Mechanismus könnte erklären, warum Frauen anfälliger für die Alzheimer-Krankheit sind

Forscher der Case Western Reserve University haben einen Mechanismus im Gehirngewebe identifiziert, der erklären könnte, warum Frauen anfälliger für die Alzheimer-Krankheit sind – ein Befund, der ihrer Meinung nach dazu beitragen könnte, neue Medikamente zur Behandlung der Krankheit zu entwickeln.

Konkret fanden die Forscher heraus, dass das weibliche Gehirn im Vergleich zum männlichen Gehirn eine höhere Expression eines bestimmten Enzyms aufweist, was zu einer stärkeren Anreicherung eines Proteins namens Tau führt. Das Tau-Protein ist für die Bildung toxischer Proteinklumpen in den Nervenzellen des Gehirns von Alzheimer-Patienten verantwortlich.

Das Enzym, bekannt als Ubiquitin-spezifische Peptidase 11 (USP11), ist X-chromosomal, was bedeutet, dass es in Genen auf dem X-Chromosom vorkommt, einem der beiden Geschlechtschromosomen in jeder Zelle.

„Wir freuen uns besonders über diesen Befund, weil er eine Grundlage für die Entwicklung neuer neuroprotektiver Medikamente bietet“, sagte David Kang, Howard T. Karsner-Professor für Pathologie an der Case Western Reserve School of Medicine und Co-Senior-Autor einer heute in der Fachzeitschrift Cell veröffentlichten Studie. „Diese Studie legt auch einen Rahmen für die Identifizierung anderer X-chromosomaler Faktoren fest, die bei Frauen zu einer erhöhten Anfälligkeit für Tauopathie führen könnten.“

Alzheimer, Frauen und Tau

Frauen erkranken etwa doppelt so häufig an der Alzheimer-Krankheit wie Männer. Der Mechanismus hinter dieser erhöhten Anfälligkeit ist unklar, aber eine mögliche Erklärung ist, dass Frauen eine deutlich höhere Tau-Ablagerung im Gehirn aufweisen.

Wenn ein bestimmtes Tau-Protein für die Funktion seiner Nervenzelle nicht mehr benötigt wird, wird es normalerweise zerstört und beseitigt. Manchmal ist dieser Clearance-Prozess gestört, was dazu führt, dass sich Tau innerhalb der Nervenzellen pathologisch ansammelt. Dies führt zur Zerstörung von Nervenzellen bei sogenannten Tauopathien, von denen die Alzheimer-Krankheit die bekannteste ist.“

David Kang, Howard T. Karsner-Professor für Pathologie, Case Western Reserve School of Medicine

Der Prozess der Beseitigung von überschüssigem Tau beginnt mit der Hinzufügung einer chemischen Markierung namens Ubiquitin zum Tau-Protein. Das Vorhandensein von Ubiquitin auf Tau wird durch ein ausgewogenes System von Enzymen reguliert, die den Ubiquitin-Tag entweder hinzufügen oder entfernen.

Da eine Fehlfunktion dieses ausgewogenen Prozesses bei der Alzheimer-Krankheit zu einer abnormalen Ansammlung von Tau führen kann, suchten Kang und Co-Senior-Studienautor Jung-A Woo, Assistenzprofessor am Case Western Reserve, nach den Gründen dafür.

Insbesondere suchten sie nach einer erhöhten Aktivität des Enzymsystems, das die Entfernung des Ubiquitin-Tags steuert, da eine Überaktivierung dieser Seite des Gleichgewichts zu einer pathologischen Tau-Akkumulation führen könnte.

„Wir kamen zu dem Schluss, dass, wenn dies identifiziert werden könnte, dies eine Grundlage für die Entwicklung neuer Medikamente darstellen könnte, die das richtige Gleichgewicht der Tau-Spiegel im Gehirn wiederherstellen könnten“, sagte Kang.

Sie fanden heraus, dass Frauen von Natur aus höhere USP11-Spiegel im Gehirn exprimieren als Männer und dass die USP11-Spiegel bei Frauen stark mit der Gehirn-Tau-Pathologie korrelieren, bei Männern jedoch nicht.

Möglicher Schutz für Frauen

Die Forscher fanden außerdem heraus, dass Frauen durch die genetische Eliminierung von USP11 in einem Mausmodell der Tau-Pathologie im Gehirn bevorzugt vor Tau-Pathologie und kognitiven Beeinträchtigungen geschützt waren. Auch Männer waren vor Tau-Pathologien im Gehirn geschützt, allerdings nicht annähernd so stark wie bei Frauen.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine übermäßige Aktivität des USP11-Enzyms bei Frauen zu einer erhöhten Anfälligkeit für Tau-Pathologie bei der Alzheimer-Krankheit führt. Die Autoren warnen jedoch davor, dass Tiermodelle die beim Menschen beobachtete Tau-Pathologie möglicherweise nicht vollständig erfassen.

„Was die Auswirkungen betrifft, ist die gute Nachricht, dass USP11 ein Enzym ist und Enzyme traditionell pharmakologisch gehemmt werden können“, sagte Kang. „Unsere Hoffnung ist es, ein Medikament zu entwickeln, das auf diese Weise wirkt, um Frauen vor dem höheren Risiko, an Alzheimer zu erkranken, zu schützen.“

Die Case Western Reserve University ist eine der führenden privaten Forschungseinrichtungen des Landes. Mit Sitz in Cleveland bieten wir eine einzigartige Kombination aus zukunftsweisenden Bildungsangeboten in einem inspirierenden kulturellen Umfeld. Unsere hochmodernen Dozenten engagieren sich in der Lehre und Forschung in einem kollaborativen, praxisorientierten Umfeld. Unsere landesweit anerkannten Programme umfassen Kunst und Wissenschaft, Zahnmedizin, Ingenieurwesen, Recht, Management, Medizin, Krankenpflege und Sozialarbeit. Unsere Studentenschaft umfasst etwa 5.800 Bachelor- und 6.300 Masterstudenten. Besuchen Sie case.edu, um zu erfahren, wie Case Western Reserve über das Mögliche hinaus denkt.

Quelle:

Case Western Reserve University

Referenz:

Yan, Y., et al. (2022) X-chromosomale Ubiquitin-spezifische Peptidase 11 erhöht die Anfälligkeit für Tauopathie bei Frauen. Zelle. doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.002.

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