Entwicklung von Krankheitserregern während Impfprogrammen

Eine aktuelle Veröffentlichung in PLOS-Biologie fasste das aktuelle Verständnis der Pathogenentwicklung zusammen.

Studie: Pathogenentwicklung während Impfkampagnen. Bildquelle: nobeastsofierce/Shutterstock

Eine Anpassung an Krankheitserreger erfolgt, wenn neue Varianten in der aktuellen Umgebung eine größere Fitness erlangen als ihre Vorgänger. Die Immunität des Wirts, sei es durch Impfung oder Infektion, könnte den bestehenden Lebensraum für Krankheitserreger prägen. Die Geschwindigkeit, mit der neue Varianten des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aufgetaucht sind, und das Ausmaß der weltweiten SARS-CoV-2-Impfbemühungen haben Fragen über die Auswirkungen der Impfung auf die Virusentwicklung aufgeworfen.

Die zeitliche Evolutionsdynamik neuer Krankheitserreger kann zwei Phasen umfassen. In der ersten Phase sind die Wirte immunnaiv und die Selektion begünstigt die Anpassung an diese Wirte. In der zweiten Phase erwirbt die Wirtspopulation nach und nach ein immunologisches Gedächtnis durch Infektion oder Impfung, und es kommt zu Selektionsverschiebungen, die die Anpassung an diese immunologisch vorbereiteten Wirte begünstigen. In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher, wie sich Krankheitserreger in neuen Wirten entwickeln, wenn die Wirte immunologisch vorbereitet werden.

Anpassung von Krankheitserregern und Mechanismen

Die Anpassung von Krankheitserregern an immunnaive und -geprimte Wirte hängt von der Entstehung neuer Varianten und ihrer Eignung in verschiedenen Wirten ab. Die Fitness könnte anhand absoluter und relativer Wachstumsraten berechnet werden. Die absolute Wachstumsrate der Infektionen hilft festzustellen, ob sich eine Variante in der Bevölkerung verbreiten könnte. Im Gegensatz dazu zeigt die relative Wachstumsrate an, ob die Variante an Häufigkeit zunehmen und die derzeit dominante Variante, nämlich den Wildtyp, verdrängen könnte.

Damit sich eine Variante in der Bevölkerung ausbreitet, muss die absolute Wachstumsrate positiv sein. Der Selektionskoeffizient (Differenz zwischen den Wachstumsraten von Variante und Wildtyp) muss positiv sein, damit eine Variante ihre relative Häufigkeit erhöht. Varianten könnten sich unter anderem durch Immunumgehung, Unterdrückung, Ausbeutung und Anpassungen der Lebensgeschichte zwischen Wirten ausbreiten.

Merkmale wie eine erhöhte Affinität zu Wirtsrezeptoren, veränderte Latenz, große Burst-Größen und Veränderungen des Gewebetropismus untermauern diese Mechanismen. In Fällen, in denen der Tod des Wirts oder ein Krankenhausaufenthalt die Übertragung des Krankheitserregers einschränkt, könnte eine durch Infektion oder Impfung induzierte Immunität die Übertragung verstärken, indem sie die Schwere der Erkrankung verringert. Diese Ideen führen dazu, immunitätsadaptierte Varianten auf zwei Arten zu klassifizieren.

Erstens ist eine immunitätsadaptierte Variante ein Generalist, wenn sie an naive Wirtspopulationen angepasst wird. Im Gegensatz dazu ist eine immunadaptierte Variante ein Spezialist, wenn sie an naive Wirte schlecht angepasst ist. Eine andere Art der Kategorisierung besteht darin, zu beurteilen, ob die absolute Wachstumsrate durch immunologisches Priming erleichtert oder gehemmt wird. Die absolute Wachstumsrate einer immunitätsunterstützten Variante steigt mit zunehmendem Anteil geprimter Wirte, während sie bei immunitätsinhibierten Varianten abnimmt.

Immunität verringert das Ausmaß der Pathogenreplikation auf zwei Arten. Die Immunantwort minimiert die Krankheitserregerlast und beseitigt die Infektion in vorbereiteten Wirten schnell. Der hohe Anteil vorbereiteter Wirte in einer Population verringert die Häufigkeit infizierter Wirte. Wirksame Impfstoffe und ihre schnelle Einführung schränken die Entstehung neuer Varianten ein; Die Anpassung an Krankheitserreger könnte jedoch durch undichte Impfstoffe, die eine Infektion nicht vollständig verhindern, und aufgrund chronischer Infektionen bei immungeschwächten Wirten zunehmen.

Bemerkenswert ist, dass viele Impfstoffe nicht durch die Anpassung von Krankheitserregern beeinträchtigt wurden. Es wurde spekuliert, dass die mangelnde Anpassung auf zwei mit der Impfung verbundene Merkmale zurückzuführen ist. Erstens kann die Impfung, da sie prophylaktisch ist, die Anzahl der Krankheitserreger in geimpften Wirten begrenzen und die Entstehung/Übertragung neuer Varianten einschränken. Zweitens lösen Impfstoffe im Allgemeinen Immunreaktionen gegen mehrere Ziele des Krankheitserregers aus, was es für den Krankheitserreger schwierig macht, die Immunreaktionen zu umgehen.

Implikationen für SARS-CoV-2

Die experimentelle Evolution ist der direkte Weg, um zu untersuchen, wie Impfstoffe die Anpassung an Krankheitserreger beeinflussen. Nur eine Studie hat diesen Ansatz angewendet, während die meisten anderen Beobachtungsstudien sind und sich auf Krankheitserreger mit einer langfristigen Assoziation mit Wirten konzentrieren. Immer mehr Beweise deuten auf eine schnelle adaptive Entwicklung von SARS-CoV-2 hin. Epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass es sich bei den meisten immunitätsadaptierten SARS-CoV-2-Varianten um immunitätsgehemmte Generalisten handelt.

Die Häufigkeit der Delta-Variante nahm in Ländern mit hoher und niedriger Durchimpfungsrate zu, was darauf hindeutet, dass es sich um eine generalistische Variante handelt. Auch die neuere Omicron-Variante scheint immungehemmt zu sein, allerdings muss noch geklärt werden, ob es sich bei den Omicron-(Unter-)Varianten um Spezialisten oder Generalisten handelt. Bisher sind keine immunitätsvermittelten SARS-CoV-2-Varianten aufgetreten, und es ist möglich, dass solche Varianten je nach verfügbarer genetischer Variation nie entstehen würden.

Dennoch sind spezialisierte Varianten wahrscheinlich, wenn SARS-CoV-2 als Reaktion auf das immunologische Priming eine weitere Anpassung erfährt. Darüber hinaus könnten in Zukunft Impfstoffe der nächsten Generation oder geänderte Impfpläne erforderlich sein, um die Entwicklung von SARS-CoV-2 zu bekämpfen. Es wurden mehrere Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 eingesetzt und die Impfpläne werden kontinuierlich angepasst.

Wenn diese Vielfalt zu einer immunologischen Heterogenität in der Population führt, würde die natürliche Selektion unterschiedliche Varianten zu unterschiedlichen Zeiten/Orten begünstigen oder die Koexistenz mehrerer Varianten ermöglichen. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, die Impfprogramme zu optimieren, um Infektionen kontinuierlich einzudämmen. Je stärker ein Impfstoff die Übertragung unterdrücken, auf verschiedene Epitope abzielen und die Infektion und Replikation innerhalb des Wirts wirksam hemmen kann, desto besser wäre es, die Anpassungsrate des Krankheitserregers zu verringern.

Abschließende Bemerkungen

In den frühen Stadien von Pandemien ist mit einer zunehmenden Häufigkeit generalistischer Varianten zu rechnen. Später beinhaltet die Evolution von Krankheitserregern Anpassungen an immungeprägte Wirte und eine Abnahme der Anpassung an naive Wirte. Die Immunität könnte sowohl Generalisten als auch Spezialisten hemmen, wobei die Wachstumsrate mit zunehmendem Anteil geprimter Wirte abnimmt.

Die SARS-CoV-2-Varianten sind bisher immungehemmt und viele davon sind Generalisten, deren Häufigkeit unabhängig von den Impfbemühungen zugenommen hätte. Irgendwann könnte eine weitere Anpassung durch die Verbreitung von Spezialisten erfolgen, obwohl es von viralen Mutationen abhängen würde, ob sie immunitätshemmend oder -erleichtert werden.

Referenz:

• Day T, Kennedy DA, Read AF, Gandon S. (2022). Pathogenentwicklung während Impfkampagnen. PLoS-Biologie. doi: 10.1371/journal.pbio.3001804 https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3001804