Experimentelles Medikament schützt Mäuse vor plötzlichem Tod durch Blutgefäßruptur

Eine experimentelle medikamentöse Therapie schützt Mäuse vor dem plötzlichen Tod durch den Bruch eines großen Blutgefäßes im Unterleib, so eine Studie von Forschern bei Medizinische Fakultät der Washington University in St. Louis.

Die Ergebnisse, die online in Biomaterials Advances verfügbar sind, könnten zu einer neuen Strategie bei der Behandlung von Bauchaortenaneurysma führen, einer Erkrankung, bei der die Wand der Bauchaorta – ein Hauptgefäß, das Blut vom Herzen zum Rest des Körpers transportiert – zu beginnen beginnt schwächen und nach außen wölben. Aus der Schwachstelle kann Blut austreten oder sogar ohne Vorwarnung reißen, was einen lebensbedrohlichen Notfall auslöst, der fast immer zum Tod führt, wenn er nicht sofort behandelt wird. Je größer das Aneurysma ist, desto wahrscheinlicher ist es, dass es plötzlich platzt.

Wenn Menschen mit einem mittleren oder kleinen Aneurysma identifiziert werden, überwachen wir sie. Große Aneurysmen können chirurgisch repariert werden, aber für kleinere Aneurysmen gibt es keine andere Behandlung, als darauf zu warten, dass sie eine Größe erreichen, die chirurgisch repariert werden kann. Unsere Ergebnisse bei Mäusen veranschaulichen eine möglicherweise relevante Therapie, die das Platzen von Aneurysmen verhindern könnte.“

Christine TN Pham, MD, leitende Autorin, Professorin für Medizin von Guy und Ella Mae Magness und Direktorin der Abteilung für Rheumatologie

Pham sieht Patienten im Veterans Affairs Medical Center in St. Louis und im Barnes-Jewish Hospital.

In den USA wird jedes Jahr bei etwa 200.000 Menschen ein abdominales Aortenaneurysma oder Triple A diagnostiziert, hauptsächlich ältere Männer, die rauchen. Normalerweise verursachen solche Aneurysmen keine Symptome, bis sie plötzlich und katastrophal platzen und allein in den USA 15.000 Todesfälle pro Jahr verursachen. Die US Preventive Services Task Force – ein unabhängiges Gremium von Experten für Krankheitsprävention und evidenzbasierte Medizin, das vom US-Gesundheitsministerium unterstützt wird – empfiehlt, dass alle Männer im Alter von 65 bis 75, die jemals geraucht haben, Ultraschalluntersuchungen erhalten, um auf Triple zu screenen A.

Wissenschaftler wissen seit Jahrzehnten, dass Entzündungen in Blutgefäßen das Fortschreiten von Triple A vorantreiben, aber Versuche, die Krankheit mit immunsuppressiven Therapien zu behandeln, haben sich nicht bewährt. Das Immunsystem ist ein entscheidender Teil der körpereigenen Abwehr gegen Infektionen. Es ist schwierig, das empfindliche Gleichgewicht zu finden, um die Entzündung in der Aorta ausreichend zu unterdrücken, um eine Verschlechterung der Aneurysmen zu stoppen, und gleichzeitig das Immunsystem im Rest des Körpers nicht so stark zu unterdrücken, dass eine Person dadurch dem Risiko schwerer Infektionen ausgesetzt ist.

In dieser Studie verwendeten die Forscher Nanopartikel, um entzündungshemmende Nutzlasten direkt an entzündete Blutgefäße zu liefern. Das Nanopartikel basiert auf einem Fragment eines Proteins namens Melittin und ist optimiert, um die Nutzlast zu tragen: kleine RNA-Stücke. Das modifizierte Proteinfragment bildet mit RNA einen Komplex, der sich bei Verabreichung an Mäuse vor allem in entzündeten Geweben anreichert. Dort entlädt das Proteinfragment die RNA-Stücke und unterstützt ihren Eintritt in das Hauptkompartiment der Zellen, wo die RNA die Entzündung unterdrückt, indem sie die Expression eines wichtigen Entzündungsproteins, NF-kappaB, stört.

Co-Autor Samuel A. Wickline, MD, früher an der Washington University School of Medicine und jetzt Professor an der University of South Florida und Chief Scientific Officer des Biotechnologieunternehmens Altamira Therapeutics, schuf die Basisversion des Nanopartikels während seiner Zeit an der Washington University . Diese Studie beinhaltet eine optimierte Version des Nanopartikels, die von Wickline, Pham und ihren Co-Autoren der Washington University, Hua Pan, PhD, einem außerordentlichen Professor für Medizin, und dem Erstautor Huimin Yan, MD, PhD, einem angestellten Wissenschaftler, erstellt wurde.

Die Forscher verwendeten die Nanopartikel, um sogenannte kleine interferierende RNAs (siRNAs) zu transportieren, die auf zwei Untereinheiten von NF-kappaB abzielen: p50 und p65. Die Forscher untersuchten männliche Mäuse, die einen Triple-A-ähnlichen Zustand entwickelten, der etwa die Hälfte der Zeit reißt. Sie behandelten die Mäuse zum Vergleich mit Nanopartikeln, die p50-siRNA, p65-siRNA oder eine irrelevante siRNA enthielten. Die Unterdrückung von p50 stoppte das Fortschreiten der Aneurysmen nicht, erhöhte jedoch die Überlebenschancen der Mäuse signifikant von 53 % auf 85 %. Die Behandlung verzögerte auch den Beginn des Bruchs von Tag sieben bis Tag 12. Im Gegensatz dazu hatte die Unterdrückung von p65 keine signifikante Wirkung.

„Die Optimierung des Nanopartikels ermöglichte es uns, einen Bruchteil der zuvor festgelegten siRNA-Dosis zu verwenden, was bedeutet, dass wir eine therapeutische Wirkung auf einem Niveau erzielen können, das weniger wahrscheinlich Nebenwirkungen verursacht“, sagte Pan. „Indem wir auf p50 und p65 getrennt abzielten, haben wir die einzelnen Beiträge der verschiedenen Untereinheiten herausgearbeitet und diejenige (p50) gefunden, von der wir glauben, dass sie schützender ist und weniger potenzielle Nebenwirkungen hat. Insgesamt sind diese Ergebnisse sehr ermutigend. Sie deuten darauf hin könnte es möglich sein, eine Therapie zu entwickeln, um das Risiko einer Ruptur und des Todes durch Triple A ohne inakzeptable Nebenwirkungen zu verringern.“

Wickline ist der leitende Forscher und Pham, der Standort der Washington University, leitet ein Small Business Technology Transfer-Stipendium der National Institutes of Health (NIH), das die ursprüngliche Nanopartikeltechnologie umfasst, die von Wickline und seinem Team an der Washington University entwickelt wurde. Der Zuschuss unterstützt ein Projekt zur Entwicklung und Kommerzialisierung der Technologie zur Behandlung von Entzündungskrankheiten in Zusammenarbeit mit Altamira Therapeutics.

„Für diesen Zuschuss betrachten wir rheumatoide Arthritis, nicht Triple A“, sagte Pham. „Aber sobald Sie die Technologie für eine Krankheit zugelassen haben, ist es viel einfacher, sie auf andere Krankheiten anzuwenden. Ich bin zuversichtlich, dass wir eines Tages, in nicht allzu ferner Zukunft, den Menschen eine Behandlung anbieten können um das Aneurysma zu stabilisieren und das Risiko eines Bruchs und eines plötzlichen Todes zu verringern. Die Technologie wird noch getestet, aber es gibt jetzt mehr Hoffnung.“

Quelle:

Medizinische Fakultät der Washington University

Referenz:

Yan, H., et al. (2022)Peptid-siRNA-Nanopartikel, die auf NF-κB p50 abzielen, mildern die experimentelle Progression und Ruptur von abdominalen Aortenaneurysmen. Fortschritte bei Biomaterialien. doi.org/10.1016/j.bioadv.2022.213009.

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