Forscher identifizieren, wie einige Krebszellen den behandlungsinduzierten Zelltod betrügen

Wissenschaftler des St. Jude Children’s Research Hospital haben herausgefunden, wie einige Krebszellen den behandlungsinduzierten Zelltod überlisten. Dabei persistieren sie und führen zu einem Wiederauftreten des Krebses. Die Ergebnisse könnten als Grundlage für Medikamente dienen, die Rückfälle verhindern, indem sie Krebszellen daran hindern, diese Persistenzeigenschaften zu erlangen. Die Forschung wurde heute in Cell veröffentlicht.

Nach der Behandlung kehrt der Krebs manchmal zurück, was als Rezidiv bezeichnet wird. Die Forscher wussten, dass eine kleine Population von Krebszellen manchmal medikamentenresistent wird und nach der Behandlung bestehen bleibt. Diese „persistierenden“ Zellen können dann eine aggressivere Form desselben Krebses rekonstruieren. Bisher war unklar, wie sich diese Zellen zunächst verändern, um persistent zu werden.

Wenn es um Krebszellen geht, macht das, was sie nicht tötet, sie stärker. Das Fachgebiet hat begonnen, dies zu erkennen, nur weil eine Zelle Apoptose eingeht [a cell death pathway] bedeutet nicht, dass es sterben wird. Unser konzeptioneller Sprung war, dass solche „Nahtoderfahrungen“ für die Erzeugung von Persisterzellen verantwortlich sein könnten. Das war unerwartet – es war, als würde man ein Stück einer Schatzkarte finden, von dem man nie wusste, dass es fehlt –; neue Entdeckungspfade haben sich aufgetan.“

Doug Green, Ph.D., korrespondierender Autor, Lehrstuhl für Immunologie

Eine Nahtoderfahrung

Viele Medikamente zur Behandlung von Krebs lösen Apoptose aus. Forscher von St. Jude fanden heraus, dass ein Schlüsselereignis, das zur Apoptose führt, die Freisetzung des Proteins Cytochrom C aus den Mitochondrien, in persistierenden Zellen auftritt. In der Vergangenheit glaubten Forscher, dass die Apoptose nicht gestoppt werden könne, sobald Cytochrom C in die Zelle freigesetzt wurde. Die Beweise dafür, dass einige Zellen den Prozess überleben, haben zugenommen, aber es war unklar, wie oder warum das Überleben zu aggressiverem Krebs führen würde.

Die St. Jude-Gruppe zeigte im Labor, dass diese Persistorzellen Apoptose einleiten und dass diese Nahtoderfahrung der Schlüssel zu ihrem Überleben ist.

Die Forscher zeigten, dass die Freisetzung von Cytochrom C einen weiteren Prozess in Gang setzt, der den Zelltodweg außer Kraft setzen kann. In dieser Studie fanden die Wissenschaftler heraus, dass Persisterzellen bei der Freisetzung von Cytochrom C zusätzlich zur Apoptose einen Signalweg aktivieren, der als integrierte Stressreaktion bezeichnet wird. Der Stressreaktionsweg wird normalerweise von Zellen verwendet, um ein Problem zu erkennen und zu beheben. In Persisterzellen stoppt der Stressreaktionsweg die Apoptose und fördert die Expression von Genen, die das Überleben verlängern.

„Das Phänomen der Persistenz wird durch die ‚Nahtoderfahrung‘ verursacht, den mitochondrialen Weg der Apoptose zu aktivieren, ohne zu sterben“, sagte Green. „Wir fanden heraus, dass die Erzeugung von Persisterzellen den Prozess erfordert, der zur Freisetzung von Cytochrom C führt, aber anstatt Apoptose zu durchlaufen, überleben die Zellen und werden Persister. Tatsächlich sind dies Zellen, die eine ‚gescheiterte Apoptose‘ durchlaufen haben.“

Die gleichzeitige Förderung des Überlebens und die Hemmung der Apoptose kann auch erklären, warum Persister-Zellen zusätzlich zu dem ursprünglichen Medikament, das zur Behandlung des Krebses verwendet wurde, gegen andere Behandlungen resistent werden. Obwohl solche Behandlungen unterschiedliche Wirkungsmechanismen haben, induzieren die meisten Medikamente letztendlich Apoptose. Da die Apoptose gehemmt wird, weisen diese Persisterzellen eine allgemeine Resistenz gegenüber Krebstherapien auf.

Potenzielle Angriffspunkte für Medikamente

Die Forschung kann als Grundlage für Medikamente dienen, die das Wiederauftreten von Krebs verhindern können, indem sie in das Schlüsselprotein der Stressreaktion eingreifen.

In Persisterzellen führt die Stressreaktion zu einem Anstieg des Proteins, das den Transkriptionsfaktor 4 (ATF4) innerhalb der Zelle aktiviert. ATF4 ist ein Hauptregulator der Stressreaktion, was zur Eliminierung von Proteinen führt, die den Zelltod fördern, und zur Hochregulierung von Genen, die das Überleben fördern. Die Veränderung der Genexpression aufgrund von ATF4 scheint für persistierende Zellen kritisch zu sein. Wird ATF4 ausgeschaltet oder gehemmt, können die Krebszellen der initialen Krebsbehandlung nicht widerstehen. Dasselbe passiert, wenn das Protein, das ATF4, Häm-regulierter Inhibitor (HRI), aktiviert, entfernt oder gehemmt wird.

Das Team entdeckte, dass Gene, die in ihren Persisterzellen durch ATF4 reguliert werden, in ähnlicher Weise in Krebszellen von Patienten reguliert wurden, die eine Chemotherapie überstanden hatten, was darauf hindeutet, dass der Prozess während der Krebsbehandlung stattfindet.

Ein Modell der Persisterbildung

Die Autoren schlagen ein Modell vor, wie sich Persister bilden. Wenn ein Krebs einem pro-apoptotischen Medikament ausgesetzt wird, wird Cytochrom c in die Zelle freigesetzt. Damit beginnt der Prozess der Apoptose. Gleichzeitig wird das Protein HRI als Teil des Stressreaktionsweges durch Cytochrom c aktiviert. HRI wiederum bewirkt, dass mehr ATF4 exprimiert wird. ATF4 ändert dann den Zellzustand vom Sterben zum Überleben. Die Forscher konnten zeigen, dass ihre künstlich induzierten Persisterzellen aggressiver waren und in Mausmodellen mehr Kolonien bildeten als die ursprünglichen Krebszellen, was der metastatischen Natur wiederkehrender Tumoren entspricht.

Autoren und Finanzierung

Der Erstautor der Studie ist Halime Kalkavan aus St. Jude. Die anderen Autoren sind Mark Jinan Chen, Jeremy Chase Crawford, Giovanni Quarato und Patrick Fitzgerald, alle von St. Jude; Stephen Tait, Universität Glasgow; und Colin R. Goding, Universität Oxford.

Die Studie wurde durch Zuschüsse des National Cancer Institute (R50CA211481, P30CA021765, R35CA231620), der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG, KA 4830/1-1) und ALSAC, der Fundraising- und Sensibilisierungsorganisation von St. Jude, unterstützt.

Quelle:

St. Jude Children’s Research Hospital

Referenz:

Kalkavan, H., et al. (2022) Subletale Freisetzung von Cytochrom c erzeugt arzneimitteltolerante Persisterzellen. Zelle. doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.025.

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