Der gezielte Einsatz von SIRT7 bietet eine neue Strategie gegen Leberfibrose

Leberfibrose, eine fortschreitende Vernarbung des Lebergewebes, stellt weltweit eine große Gesundheitsbelastung dar und bietet nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten. Es wird hauptsächlich durch die Aktivierung hepatischer Sternzellen (HSCs) vorangetrieben, die sich vermehren und überschüssige extrazelluläre Matrixproteine ​​absondern. Effektive Strategien zur Inaktivierung oder Eliminierung dieser aktivierten HSCs sind für die Umkehrung der Fibrose von entscheidender Bedeutung. Allerdings mangelt es den aktuellen Therapien oft an Präzision und Effizienz.

Kürzlich hat das Team von Shao Jiangjuan/Zheng Shizhong/Cheng Haibo von der Nanjing University of Chinese Medicine einen dualen Regulierungsmechanismus aufgedeckt: Die Hemmung von SIRT7 durch Oroxylin A (OA) programmiert das Schicksal von HSCs durch PRMT5-Succinylierungs-gesteuerte Seneszenz und Ecto-Calreticulin (Ekto-CRT)-abhängiges NK-Zell-Immun um Spielraum. Die Studie erzielte in experimentellen Modellen eine signifikante Reduzierung der Fibrosemarker und verdeutlichte die entscheidende Rolle der Hemmung des SIRT7-Proteins.

Durch das Targeting von SIRT7 wird ein duales zytotoxisches und immunogenes Programm gegen aktivierte HSCs freigeschaltet. Natürliche Verbindungen wie OA bieten ein vielfältiges therapeutisches Potenzial. Unsere Ergebnisse offenbaren eine effiziente Strategie zur Neuprogrammierung des Schicksals von HSZ und stellen einen vielversprechenden Kandidaten für eine antifibrotische Therapie dar.“

Jiangjuan Shao, Hauptautor

Professor Shao ist vom Jiangsu Key Laboratory for Pharmacology and Safety Research of Chinese Materia Media an der Nanjing University of Chinese Medicine.

Dualer Mechanismus für die Neuprogrammierung des Schicksals von HSCs

Es wurde festgestellt, dass OA, eine bioaktive Verbindung aus dem traditionellen chinesischen Kraut Scutellaria baicalensis, SIRT7, ein Protein, das in aktivierten HSCs stark exprimiert wird, direkt bindet und hemmt. Diese Interaktion löst ein duales antifibrotisches Programm aus: Erstens fördert die OA-induzierte SIRT7-Hemmung die Succinylierung und den proteasomalen Abbau von PRMT5, aktiviert den cGAS-STING-Signalweg und löst eine irreversible Seneszenz von HSCs aus. Zweitens führt die SIRT7-Blockade – unabhängig von ihrer Desuccinylase-Aktivität – zur Externalisierung von Calreticulin (Ekto-CRT) auf HSCs. Dieses „Eat-me“-Signal erleichtert die Erkennung und Eliminierung durch NK-Zellen über den NKp46-Rezeptor.

Selektive und rezyklierbare antifibrotische Wirkung

Die Forscher fanden heraus, dass OA eine hohe Selektivität für aktivierte HSCs mit guter Biokompatibilität aufweist. Die Verbindung zeigte auch Wiederverwendbarkeit und Stabilität hinsichtlich ihrer antifibrotischen Wirkung. In-vivo-Experimente zeigten eine bemerkenswerte Rückbildung der Leberfibrose, was ihr therapeutisches Potenzial untermauert. Die Selektivität ergibt sich aus dem spezifischen SIRT7-Targeting und der anschließenden immunabhängigen Clearance, wodurch Off-Target-Effekte minimiert werden.

„Die Bekämpfung der Fibrose erfordert eine integrierte Manipulation sowohl der Zellalterung als auch der Immunerkennung“, sagte Professor Shao. „Die komplexe Wechselwirkung zwischen HSCs und der Immunmikroumgebung unterstreicht die Notwendigkeit intelligenter Targeting-Strategien. Unser Ansatz bietet eine synergistische und nachhaltige Lösung für die Fibrosebehandlung.“

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