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Mehrere Forschungsplattformen identifizieren umweltbedingte chemische Wirkstoffe, die Darmentzündungen fördern


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Entzündliche Darmerkrankungen (IBD), eine Erkrankung, die durch chronische Magen-Darm-Entzündungen gekennzeichnet ist, treten in Industrieländern immer häufiger auf. Während Forscher etwa 200 genetische Markierungen identifiziert haben, die mit der Krankheit in Zusammenhang stehen, gibt es nur begrenzte Kenntnisse über die spezifischen Umweltfaktoren, die das Risiko und den Schweregrad von IBD beeinflussen. Eine neue Studie von Forschern des Brigham and Women’s Hospital, einem Gründungsmitglied des Mass General Brigham-Gesundheitssystems, nutzt mehrere Forschungsplattformen, um systematisch chemische Umweltstoffe zu identifizieren, die Magen-Darm-Entzündungen beeinflussen. Ihre in Nature veröffentlichten Ergebnisse identifizieren ein weit verbreitetes Herbizid, Propyzamid, das Entzündungen im Dünn- und Dickdarm verstärken kann.

„Es ist bekannt, dass Umweltfaktoren bei der Beeinflussung von Autoimmun- und Entzündungskrankheiten genauso wichtig sind wie genetische Faktoren, dennoch fehlt uns eine Methode oder Plattform, um die Wirkung chemischer Kandidaten auf Entzündungen systematisch zu identifizieren“, sagte der korrespondierende Autor Francisco Quintana, PhD, ein Forscher in das Brigham’s Ann Romney Center for Neurologic Diseases, dessen Labor zuvor umweltbedingte Determinanten der Neurodegeneration untersucht hat. „Unsere Methodik ermöglichte es uns, eine Chemikalie zu identifizieren, die eine der natürlichen „Bremsen“ des Körpers bei Entzündungen stört. Mit dieser Methode können neue chemische Kandidaten für epidemiologische Studien sowie neuartige Mechanismen identifiziert werden, die Autoimmunreaktionen regulieren. Darüber hinaus kann diese Plattform auch zum Screening und Design therapeutischer entzündungshemmender Medikamente genutzt werden.“

Die Forscher führten ihre Arbeit durch, indem sie IBD-Genetikdatenbanken mit einer großen Datenbank der Environmental Protection Agency, ToxCast, integrierten, die biochemische Daten zu Verbraucher-, Industrie- und Agrarprodukten enthält. Sie identifizierten Chemikalien, von denen erwartet wurde, dass sie Entzündungswege modulieren, und verwendeten dann ein neuartiges Zebrafisch-IBD-Modell, um diese Verbindungen zu testen und festzustellen, ob sie die Darmentzündung bessern, verschlimmern oder nicht beeinflussen. Als nächstes verwendeten die Forscher einen Algorithmus für maschinelles Lernen, der auf die untersuchten Verbindungen trainiert wurde, um zusätzliche Chemikalien in der ToxCast-Datenbank zu identifizieren, die wahrscheinlich Entzündungen fördern. Von den 20 besten Kandidaten, von denen 11 in der Landwirtschaft eingesetzt werden, entschieden sich die Forscher, Propyzamid weiter zu untersuchen, das häufig auf Sportplätzen sowie im Obst- und Gemüseanbau zur Unkrautbekämpfung eingesetzt wird.

In anschließenden Zellkultur-, Zebrafisch- und Mausstudien zeigten die Forscher, dass Propyzamid den Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor (AHR) stört, einen Transkriptionsfaktor, von dem Quintana erstmals 2008 berichtete, dass er an der Immunregulation beteiligt ist. In dieser Studie fanden die Forscher heraus, dass AHR die Darmhomöostase aufrechterhält, indem es einen zweiten, entzündungsfördernden Signalweg (die NF-κB-C/EBPβ-gesteuerte Reaktion) unterdrückt. Es wurde bereits früher gezeigt, dass C/EBPβ genetisch mit IBD zusammenhängt. Diese Studie beschreibt jedoch den spezifischen Mechanismus, durch den der genetische Biomarker zu einer erhöhten Darmentzündung führt.

Die Forscher arbeiten derzeit an der Entwicklung von Nanopartikeln und Probiotika, die auf den von ihnen identifizierten Entzündungsweg abzielen können. Insbesondere hat die US-amerikanische Food and Drug Administration kürzlich eine topische Creme gegen Psoriasis namens Tapinarof zugelassen, die durch die Aktivierung des entzündungshemmenden AHR-Signalwegs wirkt, was die Möglichkeit erhöht, dass unter Ausnutzung dieser Vorteile ein ähnliches Medikament gegen IBD entwickelt werden könnte Mechanismus. Die Aktivierung des AHR-Signalwegs könnte auch für die Behandlung anderer Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose und Typ-1-Diabetes relevant sein, die durch ähnliche Immunzellen (T-Zellen) vermittelt werden, die durch das entzündungsfördernde NF-κB-C/EBPβ gesteuert werden Antwort.

Der von uns identifizierte entzündungshemmende AHR-Signalweg könnte gestärkt werden, um Krankheiten zu lindern, und in der Zukunft könnten wir auch weitere Möglichkeiten zur Deaktivierung der entzündungsfördernden NF-κB-C/EBPβ-Reaktion untersuchen. Wenn wir mehr über die Umweltfaktoren erfahren, die zu Krankheiten beitragen können, können wir auf staatlicher und nationaler Ebene Strategien zur Begrenzung der Exposition entwickeln. Einige Chemikalien scheinen bei Tests unter normalen Bedingungen nicht toxisch zu sein, aber wir wissen noch nichts über die Auswirkungen chronischer, geringer Exposition über Jahrzehnte oder zu Beginn der Entwicklung.“

Francisco Quintana, PhD, Forscher, Brighams Ann Romney Center for Neurologic Diseases.

Quelle:

Brigham and Women’s Hospital

Referenz:

Sanmarco, LM, et al. (2022) Identifizierung von Umweltfaktoren, die Darmentzündungen fördern. Natur. doi.org/10.1038/s41586-022-05308-6.

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Daniel Wom

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