Neu entwickelte Peptide könnten die Superbakterienkrise verhindern
Infektionen mit multiresistenten (MDR) Organismen wie Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Escherichia coli (ESKAPEE-Krankheitserreger), Staphylococcus aureus, Enterobacter spp. und Acinetobacter baumannii stellen eine erhebliche Bedrohung für die öffentliche Gesundheit der Weltbevölkerung dar. Derzeit sind jedoch keine Medikamente verfügbar, die MDR-Organismen wirksam widerstehen können.
Studie: Das konstruierte Peptid PLG0206 überwindet die Einschränkungen einer anspruchsvollen antimikrobiellen Wirkstoffklasse. Bildquelle: Christoph Burgstedt / Shutterstock.com
Hintergrund
Seit der Entdeckung der Carbapeneme sind fast vierzig Jahre vergangen. Doch trotz der Wirksamkeit dieser Antibiotika besteht weiterhin ein dringender Bedarf an neuen und wirksamen antimikrobiellen Wirkstoffen, die antibiotikaresistente Mikroorganismen wirksam bekämpfen können.
Natürlich vorkommende antimikrobielle Peptide (AMP) haben intrinsische Abwehrmechanismen gegen zahlreiche Arten gezeigt. Der Mangel an klinischer Entwicklung von AMPs wurde auf ihre Toxizität, begrenzte In-vivo-Aktivität, mangelnde systemische Aktivität und suboptimale pharmakokinetische (PK) Eigenschaften zurückgeführt.
Ein kürzlich Plus eins Studie berichtet über die Entwicklung eines synthetischen antibakteriellen Peptids (PLG0206), früher bekannt als WLBU2. Das neu entwickelte PLG0206 ist ein Aminosäurepeptid, das aus Valin-, Arginin- und Tryptophanresten besteht und eine maximale Bindung und Interaktion mit der Bakterienmembran sowie eine minimale Toxizität gewährleistet. Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass PLG0206 gegen ein breites Spektrum von Krankheitserregern wirksam ist, darunter den stärksten S. aureus-Biofilm und P. aeruginosa.
Über die Studie
In der aktuellen Studie wurde die Hypothese aufgestellt, dass PLG0206 gegen durch MDR-Bakterien verursachte Infektionen wirksam sein könnte. Alle präklinischen Bewertungen von PLG0206 sowie die damit verbundenen In-vitro- und In-vivo-Bewertungen wurden ebenfalls in die aktuelle Studie einbezogen. Diese Beweise stützten die Behauptung, dass es sich bei dieser antimikrobiellen Verbindung um ein aktives antibakterielles Mittel handelte, das die mit den verfügbaren kommerziellen und experimentellen Antibiotika verbundenen Einschränkungen überwinden konnte.
Die meisten herkömmlichen Antibiotika verlieren im Vergleich zu Planktonzellen ihre Wirksamkeit gegen bakterielle Biofilme. Unter Berücksichtigung dieser Einschränkung nutzte die vorliegende Studie eine umfangreiche klinische Isolatbibliothek von ESKAPEE-Krankheitserregern, um zu bestimmen, ob PLG0206 eine schnelle, breitbandige bakterizide Aktivität sowohl gegen grampositive als auch gramnegative MDR-Krankheitserreger sowohl im Biofilm- als auch im planktonischen Wachstumsstadium besitzt.
Der Hauptvorteil von PLG0206 ist das rationale Design, das es ermöglicht, viele mit herkömmlichen Antibiotika und AMPs verbundene Mängel zu überwinden, einschließlich mangelnder Anti-Biofilm-Aktivität und pathogener Resistenz.
Studienergebnisse
In-vivo-Experimente mit verschiedenen Tiermodellen zeigten, dass PLG0206 wirksam gegen MDR-Infektionen war. Beispielsweise zeigte ein Großtiermodell für periprothetische Gelenkinfektionen (PJI) die Wirksamkeit von PLG0206 bei der Reduzierung biofilmbasierter S. aureus-Infektionen. Ähnliche Ergebnisse wurden in einem Mausmodell einer mit PLG0206 behandelten uropathogenen E. coli-Harnwegsinfektion (TUI) erzielt.
Tiermodellbasierte Experimente zeigten auch ein geringes toxisches Profil für die systemische und lokale Anwendung von PLG0206. Eine große PJI-Tiermodellstudie an Kaninchen bestätigte die Fähigkeit von PLG0206, die Biofilm-assoziierte Aktivität ohne erkennbare Toxizität aufrechtzuerhalten. Bemerkenswerterweise zeigten alle Tiere nach einer einzigen Behandlung mit PLG0206 nach einer S. aureus-Infektion eine längere Überlebenszeit.
Ein Mausmodell ergab, dass die systematische Verabreichung von PLG0206 im Vergleich zur Antibiotika-Kontrolle die Bakterienbelastung sowohl in der Blase als auch in den Nieren wirksamer reduzieren könnte. Darüber hinaus erwies sich PLG0206 als sicher und gut verträglich bei Menschen, die den Wirkstoff intravenös (IV) erhielten. Diese klinische Studie ergab lineare PK-Eigenschaften mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit, die zwischen 6,5 und 11,2 Stunden lag, wenn intravenös Einzeldosen im Bereich von 0,05 bis 1 mg/kg verabreicht wurden.
Im Vergleich zu grampositiven Bakterien ist die Wahrscheinlichkeit, dass gramnegative Bakterien eine Antibiotikaresistenz entwickeln, höher. In SMF-Studien (Spontan Mutation Frequency) zeigten erhöhte PLG0206-MIC-Werte, dass grampositive Krankheitserreger keine spontanen Mutanten produzierten; Dies war jedoch bei P. aeruginosa nicht der Fall.
Es wurde festgestellt, dass eine optimale Konzentration von PLG0206 P. aeruginosa-Kolonien wirksam reduziert und so die Entwicklung spontaner Mutanten hemmt. Leider sind verfügbare antimikrobielle Chemotherapeutika nicht in der Lage, hartnäckige Biofilme zu beseitigen. Derzeit erforschen Wissenschaftler den Mechanismus, der mit der PLG0206-Resistenz gegen P. aeruginosa verbunden ist.
Schlussfolgerungen
Es wurde festgestellt, dass PLG0206 ein breites Spektrum und eine schnelle bakterizide Wirkung gegen ESKAPEE MDR-Mikroben besitzt. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass dieses bakterizide Mittel sowohl gegen Biofilm- als auch gegen planktonische Wachstumsformen wirksam ist. Die In-vitro- und In-vivo-Bewertung von PLG0206 unterstützte seine klinische Entwicklung und unterstrich die Bedeutung von Peptiden als therapeutische Wirkstoffe.
Referenz:
- Huang, DB, Brothers, KM, Mandell, JB, et al. (2022) Das konstruierte Peptid PLG0206 überwindet die Einschränkungen einer anspruchsvollen antimikrobiellen Wirkstoffklasse. PLUS EINS 17(9); e0274815. doi:10.1371/journal.pone.0274815
