Sternförmige Gehirnzellen können Neuronen „ausschalten“, die an einem Heroinrückfall beteiligt sind

Neurowissenschaftler der Medical University of South Carolina (MUSC) berichten in Science Advances, dass sternförmige Gehirnzellen, sogenannte Astrozyten, Neuronen „ausschalten“ können, die an einem Rückfall auf Heroin beteiligt sind. Drogenbezogene Hinweise in der Umwelt können den Drang, Drogen zu suchen, verstärken und zu einem Rückfall führen. In diesem Artikel untersuchte ein Team unter der Leitung von Peter Kalivas, Ph.D., und Anna Kruyer, Ph.D., beide von der Abteilung für Neurowissenschaften, wie Astrozyten mit Neuronen interagieren und ob Astrozyten eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Reaktion darauf spielen Hinweise auf Drogen.

Wenn wir lernen, Fahrrad zu fahren oder eine mathematische Aufgabe zu lösen, stellen die Botenzellen in unserem Gehirn, sogenannte Neuronen, Verbindungen her, die es ihnen ermöglichen, besser zu kommunizieren, sodass wir dieselbe Aufgabe beim nächsten Mal leichter erledigen können. Dasselbe passiert, wenn wir lernen, Vergnügen mit schädlichen Substanzen wie Drogen in Verbindung zu bringen. Neuronen senden einander starke Botschaften und motivieren uns, sie immer wieder aufzusuchen.

Die Kommunikation zwischen Neuronen wird von einer Vielzahl von Zellen gesteuert, insbesondere von einer Gruppe sternförmiger Zellen, den sogenannten Astrozyten. Astrozyten umgeben unsere Neuronen und fungieren als Ampeln, indem sie die Kommunikation zwischen Zellen regulieren, insbesondere bei Suchtverhalten.

Ein weiterer wichtiger Faktor bei Sucht und Rückfällen ist der chemische Botenstoff Glutamat. Glutamat regt Neuronen an und veranlasst sie, elektrische Signale auszusenden, um miteinander zu kommunizieren. Das Kalivas-Labor war maßgeblich an der Feststellung der Bedeutung von Glutamat beteiligt. Durch jahrzehntelange Forschung hat Kalivas die „Glutamat-Hypothese der Sucht“ entwickelt, sagte Kruyer.

Dieser Hypothese zufolge kann zu viel Glutamat dazu führen, dass unsere Neuronen als Reaktion auf drogenbedingte Umweltreize ständig feuern. Dieses ständige Feuer bringt die Kommunikation zwischen den Zellen auf Hochtouren und fördert drogensüchtiges Verhalten und Rückfälle.

Kalivas und Kruyer fanden heraus, dass Astrozyten überaktive Kommunikation verlangsamen können.

Astrozyten sind wie eine Bremse in einem Auto und man betätigt sie, um das Glutamatsignal zu stoppen.“

Anna Kruyer, Ph.D., Abteilung für Neurowissenschaften, MUSC

Aber wie genau machen sie das?

Um diese Frage zu beantworten, verwendeten die Forscher ein etabliertes Modell für Heroinrückfälle. Im Modell lernen Ratten zunächst, sich Heroin durch Drücken eines Hebels selbst zu verabreichen. Nach dem Drücken des Hebels erhalten sie das Medikament zusammen mit Licht- und Tonsignalen, sodass die Ratten die Signale mit dem Medikament in Verbindung bringen können. Dann werden das Signal und die Droge entfernt, was einen Entzug nachahmt. Schließlich wird den Tieren wieder Zugang zum Signal gegeben, und das Drücken des Hebels ist ein Maß für Drogensucht und Rückfall.

Mit diesem Ansatz fanden Kruyer und Kalivas heraus, dass sich Astrozyten auf zwei Arten anpassen, um die Drogensucht während des Entzugs zu reduzieren. Eine Familie von Astrozyten rückt näher an Neuronen heran und leitet Glutamat von der Synapse weg, wodurch die Kommunikation zwischen Neuronen verringert wird. Eine andere Familie erhöht die Expression des Glutamattransporters GLT-1, der überschüssiges Glutamat aufnimmt. In beiden Fällen bremsen Astrozyten die neuronale Kommunikation während des Entzugs.

Allerdings standen für diese Bremsfunktion während der Rückfallphase weniger Astrozyten zur Verfügung und sie befanden sich weiter von den Neuronen entfernt. Mit einer speziellen chemischen Technologie konnten Kruyer und Kalivas Astrozyten an- und ausschalten, um ihr Verhalten zu ändern, und zeigten, dass diese sternförmigen Zellen eine wichtige Rolle spielen.

„Wenn Astrozyten Neuronen umgeben“, erklärte Kruyer, „saugen sie im Wesentlichen das Glutamat auf und schließen diese Synapse“, sagte sie. „Wenn sie sich jedoch aus Neuronen zurückziehen, ist es so, als hätte man die Bremse verloren.“

Diese Erkenntnisse könnten neue Erkenntnisse darüber liefern, wie Rückfälle verhindert werden können.

„Da Astrozyten im normalen Gehirn zwei Anpassungen durchlaufen, um Rückfälle zu unterdrücken, glauben wir, dass sie ein wertvolles zelluläres Ziel für die Entwicklung von Therapeutika zur Bekämpfung von Rückfällen bei Substanzgebrauchsstörungen sein könnten“, sagte Kruyer.

Frühere klinische Studien haben gezeigt, dass die Reduzierung von Glutamat allein nicht ausreicht, um einen Rückfall beim Menschen zu verhindern. Diese Ergebnisse legen die Möglichkeit nahe, dass eine Kombinationstherapie, die nicht nur den Glutamatspiegel senkt, sondern auch die bremsende Wirkung von Astrozyten verstärkt, erfolgreicher sein könnte und weitere Untersuchungen rechtfertigt.

„Historisch gesehen haben Neuronen die größte Aufmerksamkeit erhalten, wenn es um Verhaltenspathologien geht“, sagte Kruyer. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass wir das Nervensystem ganzheitlicher betrachten und berücksichtigen müssen, dass andere Zelltypen als Neuronen das Verhalten beeinflussen können und möglicherweise der Schlüssel zur Behandlung von Rückfällen sind.“

Um die Voraussetzungen für neue Therapien auf Astrozytenbasis zu schaffen, versucht das Kalivas Lab, potenzielle Genziele zu identifizieren.

„Viele Gene werden in Astrozyten exprimiert, die in anderen Gehirnzellen, einschließlich Neuronen, nicht exprimiert werden“, sagte Kalivas. „Wenn wir verstehen, welche dieser Gene für die Regulierung von Rückfällen durch Astrozyten entscheidend sind, können wir Medikamente entwickeln, die die Fähigkeit von Astrozyten zur Rückfallhemmung selektiv erhöhen. Dies ist ein Zweig der aktiven Forschung in unserem Labor, und wir haben ein identifiziert wenige Astrozyten-selektive Genprodukte, die als Ziele bei der Behandlung von Substanzstörungen dienen könnten.“

Quelle:

Medizinische Universität von South Carolina

Referenz:

Kruyer, A., et al. (2022) Plastizität in Astrozyten-Subpopulationen reguliert Heroinrückfälle. Wissenschaftliche Fortschritte. doi.org/10.1126/sciadv.abo7044.

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