Studie eröffnet Möglichkeiten zur Verbesserung der Prognose von Kindern mit angeborenem hypogonadotropem Hypogonadismus

Zu früh geborene Kinder haben im Erwachsenenalter ein höheres Risiko für kognitive und sensorische Störungen, aber auch für Unfruchtbarkeit. In einer neuen Studie hat ein Forscherteam des Inserm, des Universitätsklinikums Lille und der Université de Lille im Labor für Neurowissenschaften und Kognition in Lille interessante Möglichkeiten zur Verbesserung ihrer Prognose aufgezeigt.

Durch die Erforschung einer seltenen Krankheit, die als angeborener hypogonadotroper Hypogonadismus bekannt ist, haben die Wissenschaftler die Schlüsselrolle eines Enzyms und das therapeutische Potenzial des von ihm synthetisierten Neurotransmitters Stickstoffmonoxid bei der Verringerung des Risikos langfristiger Komplikationen in diesem Fall entdeckt der Frühgeburt. Ihre Ergebnisse werden in Science Translational Medicine beschrieben. Außerdem wurde am Universitätskrankenhaus Lille in Zusammenarbeit mit einem Krankenhaus in Athen (Griechenland) eine klinische Studie gestartet, um noch weiter zu gehen und die Wirkung von Stickoxid auf Frühgeborene zu messen.

Angeborener hypogonadotroper Hypogonadismus ist eine seltene Erkrankung, die durch eine verzögerte Pubertät oder das völlige Ausbleiben der Pubertät im Jugendalter gekennzeichnet ist und zu Unfruchtbarkeit führt. Einige Formen der Krankheit werden durch eine mangelnde Produktion von GnRH verursacht, einem Hormon, das im Gehirn produziert wird und über verschiedene Vermittler die Entwicklung und Funktion männlicher und weiblicher Keimdrüsen fernsteuert.

Inserm-Forschungsdirektor Vincent Prévot und sein Team untersuchen die Dialoge zwischen dem Gehirn und dem Rest des Körpers. Hier untersuchten die Wissenschaftler Stickstoffmonoxid, einen Neurotransmitter, der die Aktivität von GnRH-Neuronen reguliert, und insbesondere NOS1, das Enzym, das es synthetisiert.

„Stickoxid unterdrückt die elektrische Aktivität der GnRH-Neuronen und moduliert die Freisetzung dieses Hormons, sodass eine NOS1-Dysfunktion als Ursache des angeborenen hypogonadotropen Hypogonadismus nicht ausgeschlossen werden konnte“, erklärt Prévot, der Hauptkoordinator der Studie.

Um noch weiter zu gehen, arbeitete sein Team mit einem Labor in Lausanne (Schweiz) zusammen, in dem 341 Patienten mit dieser Krankheit leben. Anhand von DNA-Proben suchten die Forscher nach seltenen Mutationen im Gen, das für das NOS1-Enzym kodiert, und fanden fünf verschiedene Mutationen, die die Krankheit erklären könnten. Einige der Personen zeigten neben Fruchtbarkeitsproblemen auch sensorische und kognitive Störungen (geistige Behinderung oder Hör- oder Geruchsverlust).

Ein Antrag im Rahmen einer Frühgeburt?

Der nächste Schritt der Studie bestand in der Entwicklung eines NOS1-defizienten Mausmodells, um die Rolle dieses Enzyms besser zu verstehen. Die Forscher identifizierten Pubertätsprobleme sowie sensorische und neurologische Veränderungen bei den Tieren, wie sie auch bei Menschen mit angeborenem hypogonadotropem Hypogonadismus beobachtet werden. Sie stellten bei diesen Tieren auch eine Verschlimmerung der Minipubertät fest. Die Minipubertät tritt bei allen Säugetieren unmittelbar nach der Geburt auf (beim Menschen im Alter zwischen einem und drei Monaten) und löst eine anfängliche Gehirnaktivierung der die Fortpflanzung steuernden Achse vor der „echten“ Pubertät aus, die im Jugendalter auftritt.

Dabei beobachteten die Forscher, dass der mit dieser Minipubertät verbundene Höhepunkt des Sexualhormons bei Mäusen mit NOS1-Mangel doppelt so hoch war. „Das erregte unsere Aufmerksamkeit, weil auch Frühgeborene tendenziell eine intensivere Minipubertät aufweisen als gewöhnlich. Und je größer die Frühgeburt, desto größer das Risiko neurosensorischer und mentaler Komplikationen im Erwachsenenalter“, bekräftigt Konstantina Chachlaki, Inserm-Forscherin und Erstautorin der Studie .

Basierend auf diesen Beobachtungen testeten die Forscher die Verabreichung von Stickstoffmonoxid an Mäusen mit NOS1-Mangel unmittelbar nach ihrer Geburt, während der Minipubertätsperiode. Was sie sahen, war die Umkehrung aller Symptome, die sie entwickelt hatten: Die Pubertätsprobleme sowie sensorische und neurologische Störungen verschwanden. Dies galt langfristig für den Rest ihres Lebens.

Eine klinische Studie starten

Diese vielversprechenden Erkenntnisse könnten zu einer Verbesserung der Versorgung von Frühgeborenen führen. Einigen Frühgeborenen wird bereits Stickstoffmonoxid verabreicht, um bei Atembeschwerden die Öffnung der Bronchien zu erleichtern.

„Angesichts dieser Konsistenz von Beobachtungen und Praktiken haben wir beschlossen, eine klinische Studie durchzuführen, um die Wirkung von Stickoxid bei Frühgeborenen zu testen, indem wir reproduktive und neurosensorische Parameter untersuchen“, erklären Vincent Prévot und Konstantina Chachlaki, die Koordinatoren des minNO European Projekt, das sich der Untersuchung der Rolle der Minipubertät bei Frühgeborenen widmet. „Die Verabreichung von Stickstoffmonoxid bei der Geburt könnte das Risiko reproduktiver, sensorischer und intellektueller Komplikationen bei Frühgeborenen verringern. Dies werden wir nach diesen erstaunlichen Entdeckungen an Mäusen zu überprüfen versuchen“, fahren sie fort.

Die miniNO-Studie wurde am Universitätsklinikum Lille in Zusammenarbeit mit einem Krankenhaus in Athen (Griechenland) gestartet. Ziel ist es zu überprüfen, ob Kinder, die diese Behandlung erhalten, eine normale Minipubertät und Pubertät durchlaufen und ob sie im Vergleich zu Frühgeborenen, denen bei der Geburt kein Stickstoffmonoxid verabreicht wurde, weniger sensorische und neurologische Komplikationen entwickeln. Ziel der klinischen Studie ist die Einbeziehung von 120 Patienten an den beiden Standorten (Athen und Lille) über einen Zeitraum von 24 Monaten.

Quelle:

INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale)

Referenz:

Chachlaki, K., et al. (2022) NOS1-Mutationen verursachen hypogonadotropen Hypogonadismus mit sensorischen und kognitiven Defiziten: Umkehrung mit NO-Therapie bei infantilen Mäusen. Wissenschaftliche translationale Medizin. doi.org/10.1126/scitranslmed.abh2369.

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