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Studie nutzt pluripotente Stammzellmodelle, um die Stressreaktion bei PTSD-Patienten zu untersuchen


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Aus Stammzellen gewonnene Neuronen von Kampfveteranen mit posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS) reagieren anders auf ein Stresshormon als solche von Veteranen ohne PTBS. Diese Erkenntnis könnte Aufschluss darüber geben, wie die Genetik jemanden anfälliger für die Entwicklung einer PTBS nach einer traumatischen Belastung machen kann .

Die am 20. Oktober in Nature Neuroscience veröffentlichte Studie ist die erste, die induzierte pluripotente Stammzellmodelle zur Untersuchung von PTBS verwendet. Es wurde von einem Team von Wissenschaftlern der Icahn School of Medicine am Mount Sinai, des James J. Peters Veterans Affairs Medical Center, der Yale School of Medicine und des New York Stem Cell Foundation Research Institute (NYSCF) durchgeführt.

Eine posttraumatische Belastungsstörung kann sich nach einem schweren Trauma entwickeln und stellt sowohl für Veteranen als auch für Zivilisten ein enormes Problem für die öffentliche Gesundheit dar. Das Ausmaß, in dem genetische und umweltbedingte Faktoren zu individuellen klinischen Ergebnissen beitragen, bleibt jedoch unbekannt. Um diese Informationslücke zu schließen, untersuchte das Forschungsteam eine Kohorte von 39 Kampfveteranen mit und ohne PTSD, die vom James J Peters Veterans Affairs Medical Center in der Bronx rekrutiert wurden. Veteranen unterzogen sich Hautbiopsien und ihre Hautzellen wurden in induzierte pluripotente Stammzellen umprogrammiert.

Die Umprogrammierung von Zellen in induzierte pluripotente Stammzellen ist so, als würde man Zellen praktisch in die Zeit zurückversetzen, in der sie embryonal waren und die Fähigkeit hatten, alle Zellen des Körpers zu erzeugen. Diese Zellen können dann in Neuronen mit denselben Eigenschaften differenziert werden, die die Gehirnzellen dieser Person vor dem Trauma hatten, um ihre Funktionsweise zu verändern. Die Genexpressionsnetzwerke dieser Neuronen spiegeln die frühe Genaktivität wider, die aus genetischen und sehr frühen Entwicklungsbeiträgen resultiert, sodass sie den Genexpressionszustand „vor dem Kampf“ oder „vor dem Trauma“ widerspiegeln.“

Rachel Yehuda, PhD, Professorin für Psychiatrie und Neurowissenschaften am Icahn Mount Sinai, Direktorin für psychische Gesundheit am James J. Peters Veterans Affairs Medical Center und leitende Autorin

„Zwei Menschen können das gleiche Trauma erleben, aber sie entwickeln nicht unbedingt beide eine PTBS“, erklärte Kristen Brennand, PhD, Elizabeth Mears und House Jameson Professorin für Psychiatrie an der Yale School of Medicine und eine NYSCF – Robertson Stem Cell Investigator Alumna Co-Leiter der Studie. „Diese Art der Modellierung in Gehirnzellen von Menschen mit und ohne PTBS hilft zu erklären, wie die Genetik jemanden anfälliger für PTBS machen kann.“

Um die Stressreaktion nachzuahmen, die eine posttraumatische Belastungsstörung auslöst, setzten die Wissenschaftler die induzierten pluripotenten, aus Stammzellen stammenden Neuronen dem Stresshormon Hydrocortison aus, einer synthetischen Version des körpereigenen Cortisols, das als Teil der „Kampf-oder-Flucht“-Reaktion verwendet wird.

„Die Zugabe von Stresshormonen zu diesen Zellen simuliert die biologischen Auswirkungen eines Kampfes, wodurch wir bestimmen können, wie verschiedene Gennetzwerke als Reaktion auf Stressexposition in Gehirnzellen mobilisieren“, erklärte Dr. Yehuda.

Mithilfe von Genexpressionsprofilen und Bildgebung fanden die Wissenschaftler heraus, dass Neuronen von Personen mit PTSD überempfindlich auf diesen pharmakologischen Auslöser reagierten. Die Wissenschaftler konnten auch die spezifischen Gennetzwerke identifizieren, die auf die Belastung mit den Stresshormonen unterschiedlich reagierten.

In den Zellen von PTBS-betroffenen Personen

Bisher wurden in den meisten vergleichbaren Studien zu PTSD Blutproben von Patienten verwendet. Da PTSD jedoch im Gehirn verwurzelt ist, müssen Wissenschaftler erfassen, wie die Neuronen von Personen, die anfällig für die Störung sind, durch Stress beeinflusst werden. Daher entschied sich das Team für die Verwendung von Stammzellen, da diese in einzigartiger Weise dazu geeignet sind, ein patientenspezifisches, nicht-invasives Fenster in das Gehirn bereitzustellen.

„Man kann nicht einfach in das Gehirn einer lebenden Person greifen und Zellen herausziehen, daher sind Stammzellen unsere beste Möglichkeit, um zu untersuchen, wie sich Neuronen bei einem Patienten verhalten“, sagte Dr. Brennand.

NYSCF-Wissenschaftler nutzten ihr skalierbares, automatisiertes Robotersystem; Das NYSCF Global Stem Cell Array® dient der Erzeugung von Stammzellen und anschließend glutamatergen Neuronen von Patienten mit PTBS. Glutamaterge Neuronen helfen dem Gehirn, erregende Signale zu senden, und wurden bereits früher mit PTSD in Verbindung gebracht.

„Da dies die erste Studie mit Stammzellmodellen von PTBS war, war es wichtig, eine große Anzahl von Personen zu untersuchen“, sagte Daniel Paull, PhD, NYSCF Senior Vice President, Discovery & Platform Development, der die Studie mitleitete. „Auf der Ebene dieser Studie ist Automatisierung unerlässlich. Mit dem Array können wir standardisierte Zellen erstellen, die aussagekräftige Vergleiche zwischen zahlreichen Personen ermöglichen und auf wichtige Unterschiede hinweisen, die für die Entdeckung neuer Behandlungen von entscheidender Bedeutung sein könnten.“

Nutzung der Merkmale gestresster PTSD-Zellen für neue Behandlungen

Die Genexpressionsanalyse des Teams ergab eine Reihe von Genen, die in PTBS-anfälligen Neuronen besonders aktiv waren, nachdem sie Stresshormonen ausgesetzt waren.

„Wichtig ist, dass die Gensignatur, die wir in den Neuronen fanden, auch in Gehirnproben von verstorbenen Personen mit PTSD sichtbar war, was uns zeigt, dass Stammzellmodelle ein ziemlich genaues Abbild dessen liefern, was im Gehirn lebender Patienten passiert“, bemerkte Dr. Paull.

Darüber hinaus könnten die Unterschiede zwischen der Reaktion von PTSD- und Nicht-PTBS-Zellen auf Stress aufschlussreich sein, um vorherzusagen, welche Personen einem höheren Risiko für PTSD ausgesetzt sind.

„Das wirklich Spannende an unseren Erkenntnissen sind die Möglichkeiten, die sie bieten, um die Diagnose und Behandlung von PTBS zu beschleunigen“, fuhr Dr. Paull fort. „Wichtig ist, dass ein robustes Stammzellmodell eine ideale Möglichkeit für das Arzneimittelscreening „in der Schale“ bietet, selbst bei unterschiedlichen Patientenpopulationen.“

„Wir arbeiten daran, bereits zugelassene Medikamente zu finden, die die Überempfindlichkeit, die wir in Neuronen beobachten, umkehren könnten“, fügte Dr. Brennand hinzu. „Auf diese Weise werden alle Medikamente, die wir entdecken, den schnellstmöglichen Weg finden, den Patienten zu helfen.“

Die Forscher planen, ihre induzierten pluripotenten Stammzellmodelle weiterhin zu nutzen, um die in dieser Studie ermittelten genetischen Risikofaktoren weiter zu untersuchen und zu untersuchen, wie sich PTSD auf andere Arten von Gehirnzellen auswirkt, um so die Möglichkeiten für therapeutische Entdeckungen zu erweitern.

Eine durch Teamwissenschaft ermöglichte Studie

„Das Besondere an dieser Studie ist, dass sie nur von dieser Gruppe durchgeführt werden konnte“, sagte Dr. Brennand. „Daran waren einige der besten Kliniker auf diesem Gebiet, unglaubliche Stammzellbiologen und großartige psychiatrische Genetiker beteiligt. Jede Gruppe verfügt über einzigartige Fachkenntnisse, und nichts davon hätte von einem Team allein erreicht werden können.“

„Diese Studie ist ein echter Beweis für die Leistungsfähigkeit der Teamwissenschaft“, fügte Dr. Paull hinzu. „Wenn Forscher ihre Kräfte bündeln, können wir größere Fragen stellen, größere Entdeckungen machen und hoffentlich einen größeren Unterschied für die Patienten bewirken.“

„NYSCF ist unglaublich stolz darauf, im Rahmen dieser bahnbrechenden Studie in Zusammenarbeit mit erstklassigen Wissenschaftlern die ersten induzierten pluripotenten Stammzellmodelle von Personen mit PTBS erstellt zu haben“, sagte Derrick Rossi, PhD, Interims-CEO von NYSCF. „Diese gemeinsame Arbeit unterstreicht den einzigartigen Wert der Stammzellmodellierung für die Untersuchung und Entmystifizierung herausfordernder Krankheiten sowie für die Entdeckung innovativer Strategien, die zu dringend benötigten Behandlungen führen könnten.“

Diese Arbeit wurde durch ein Stipendium an die Icahn School of Medicine am Mount Sinai vom Büro des stellvertretenden Verteidigungsministers für Gesundheitsangelegenheiten durch das US Army Medical Research and Material Command for Extramural Medical Research Department of Defense unterstützt (Auszeichnungsnummer: W81XWH- 15-1-0706; Hauptermittlerin: Rachel Yehuda.)

Quelle:

Gesundheitssystem des Mount Sinai

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Daniel Wom

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