Zwei neue Studien tragen dazu bei, das Verständnis von Eierstockkrebs zu verbessern

Zwei neue Entdeckungen unter der Leitung von Cedars-Sinai-Krebsforschern tragen dazu bei, das Verständnis darüber zu verbessern, was die Entstehung von Eierstockkrebs antreibt und warum manche Tumoren bei Frauen nicht auf die Therapie ansprechen.

Das Verständnis der Beziehung zwischen molekularen Profilen und dem klinischen Erscheinungsbild von Eierstockkrebs kann nicht nur bei der Entwicklung personalisierter Therapieansätze hilfreich sein, sondern uns auch dabei helfen, Frauen mit dem höchsten Risiko zu identifizieren, damit wir eingreifen können, bevor sich der Krebs überhaupt entwickelt.“

Simon Gayther, PhD, Professor für Biomedizinische Wissenschaften, Direktor des Zentrums für Bioinformatik und funktionelle Genomik am Cedars-Sinai und leitender Autor beider Studien

Wissenschaftler identifizieren Mutationen, die das Risiko für Eierstockkrebs erhöhen

Die erste Studie, die heute im Journal of the National Cancer Institute veröffentlicht wurde, identifizierte vier neue Regionen des menschlichen Genoms, die genetische Varianten oder Mutationen beherbergen, die Frauen einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von epithelialem Eierstockkrebs, der häufigsten Art von Eierstockkrebs, aussetzen.

„Wenn es um Eierstockkrebs geht, ist die Prävention die Art und Weise, wie wir die Sterblichkeit tatsächlich beeinflussen können“, sagte Michelle Jones, PhD, wissenschaftliche Mitarbeiterin am Zentrum für Bioinformatik und funktionelle Genomik und korrespondierende Autorin der Studie. „Diese Studie hilft uns, Frauen, die krebserregende Mutationen tragen, genau zu identifizieren, was Ärzten dabei helfen kann, Präventionsstrategien für diese Frauen zu entwickeln.“

Um die Mutationen zu lokalisieren, analysierte das Forscherteam mit neuen Methoden die strukturelle Variation des Genoms, das aus 23 Chromosomenpaaren besteht, in denen der genetische Code eines Individuums gespeichert ist.

Während sich die meisten Forschungsarbeiten auf die Analyse der Veränderung in der Gensequenz konzentrieren, untersuchte das Team die Anzahl der Kopien des Gens, die ein Individuum besitzt – eine sogenannte Kopienzahlvariante.

Wenn das Genom kopiert wird, kann es zu strukturellen Variationen kommen und Teile des Genoms können gelöscht, dupliziert oder an einer anderen Position neu angeordnet werden. Diese Veränderungen können zu Krankheiten wie Krebs führen.

Die Forscher arbeiteten mit Wissenschaftlern der Universität Cambridge zusammen, um speziell Deletionen und Duplikationen bei 13.000 Frauen mit Eierstockkrebs zu untersuchen und sie mit 17.000 Frauen ohne Eierstockkrebs des Ovarian Cancer Association Consortium zu vergleichen, um Kopienzahlvarianten zu identifizieren, die mit dem Eierstockkrebsrisiko verbunden waren .

Sie fanden signifikante Deletionen und Duplikationen im BRCA1-Gen, BRCA2-Gen und RAD51C-Gen, von denen bekannt ist, dass sie Veränderungen in der DNA-Sequenz einer Patientin beherbergen, die das Risiko für Eierstockkrebs erhöhen. Außerdem gefunden: vier neue Gene, die bisher nicht mit einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs in Verbindung gebracht wurden.

Die bisher größte Studie zur Bewertung des Beitrags von Kopienzahlvarianten zum Eierstockkrebsrisiko wird wahrscheinlich zu genaueren Gentests für Frauen führen.

„Wir verfügen über die Technologie, die diese Löschungen und Duplikationen erkennen kann, aber das wird bei klinischen Gentests nicht immer konsequent durchgeführt“, sagte Jones. „Wir hoffen, dass diese Ergebnisse den Wert der Untersuchung von Kopienzahlvarianten bei klinischen Gentests unterstreichen.“

Es ist unwahrscheinlich, dass die Genexpression die Chemotherapie-Resistenz bei Eierstockkrebs fördert

Die zweite Studie, die im Journal of Experimental & Clinical Cancer Research veröffentlicht wurde, vermittelt Forschern ein tieferes Verständnis darüber, wie Eierstocktumoren eine Resistenz gegen Chemotherapie entwickeln, die bei etwa 80 % der Patientinnen mit hochgradigem serösem Eierstockkrebs auftritt und letztendlich zu deren Tod führt zur Krankheit.

Bisher gingen Forscher davon aus, dass sich Eierstocktumoren entwickeln, nachdem sie einer Chemotherapie ausgesetzt wurden, und dass sie ihre Genexpression ändern, um sich an die Behandlung anzupassen und zu überleben.

Mithilfe der Sequenzierung des gesamten Genoms stellten sie jedoch erstmals fest, dass dies nicht der Fall ist. Stattdessen scheine es wahrscheinlicher, dass die meisten hochgradigen serösen Ovarialtumoren die Fähigkeit hätten, eine Chemotherapie bereits in einem sehr frühen Stadium zu überleben, sagte Jones, der auch Co-Erstautor dieser Studie ist.

„Diese Studie hat unser Verständnis darüber verändert, wie Tumore auf Chemotherapie reagieren“, sagte Jones. „Bisher dachte man, dass wir wahrscheinlich einen Weg finden könnten, chemoresistente Tumore mit anderen Medikamenten zu behandeln, nachdem sie mit der Standardtherapie behandelt wurden, aber diese Studie legt nahe, dass dies möglicherweise nicht der beste Ansatz ist.“

„Indem wir unser Verständnis darüber verbessern, wie Tumore eine Chemotherapie überleben und sogar während der Behandlung weiter wachsen, sowie Schwachstellen in den Tumoren finden, erhalten wir die Möglichkeit, bessere Medikamente zu entwickeln und das Leben von Frauen mit Eierstockkrebs zu retten“, fügte er hinzu Gayther.

Hochrisiko-BRCA-Klinik für Cedars-Sinai-Krebs

Während Forscher am Cedars-Sinai Cancer untersuchen, wie Frauen, die krebserregende Mutationen tragen, genauer identifiziert werden können, arbeiten Kliniker gleichzeitig daran, BRCA-positive Patienten zu überwachen und bei Bedarf schnell zu behandeln.

Unter der Leitung von BJ Rimel, MD, einem gynäkologischen Onkologen und medizinischen Direktor des Cedars-Sinai Cancer Clinical Trials Office, hat Cedars-Sinai kürzlich eine Hochrisiko-BRCA-Klinik – bekannt als Previvor-Klinik – für BRCA1- und 2-Träger eröffnet ein hohes Risiko, an Eierstockkrebs zu erkranken.

Laut Rimel besteht das Ziel darin, BRCA-positive Patienten mit regelmäßigen Vorsorgeuntersuchungen und risikomindernden Präventionsstrategien auszustatten – und zwar in einer Klinikumgebung aus einer Hand.

„Unser multidisziplinäres Pflegeteam, bestehend aus einem Arzt für Reproduktions- und Unfruchtbarkeitsmedizin, einem Gynäkologen-Onkologen und einem genetischen Berater, verbringt während des Klinikbesuchs Zeit mit jedem Hochrisikopatienten“, sagte Rimel. „Wir bieten vor Ort ein transvaginales Screening an, überprüfen die Ergebnisse relevanter Laborarbeiten und stellen sicher, dass Fragen in Echtzeit beantwortet werden.“

Nach dem Vorbild eines bestehenden und äußerst erfolgreichen Hochrisiko-BRCA-Brustkrebsprogramms bleibt die Klinik für Eierstockkrebs-Vorsorgeuntersuchungen ein wichtiger Schwerpunkt bei Cedars-Sinai.

„Veränderungen in Genen wie BRCA entweder im Krebs oder in der Keimbahn des Patienten haben tiefgreifende Auswirkungen auf die Behandlung und Prävention“, sagte Dan Theodorescu, MD, PhD, Direktor von Cedars-Sinai Cancer und dem PHASE ONE Foundation Distinguished Chair und Professor für Chirurgie und Pathologie und Labormedizin. „Mit der Weiterentwicklung unserer Forschung entwickeln sich auch unsere translationalen Erkenntnisse weiter, die das Leben der Patienten beeinflussen und verbessern.“

Quelle:

Zedern-Sinai

Referenzen:

• DeVries, AA, et al. (2022) Kopienzahlvarianten sind Risikoallele für Eierstockkrebs an bekannten und neuen Risikoorten. Zeitschrift des National Cancer Institute. doi.org/10.1093/jnci/djac160.
• Gull, N., et al. (2022) DNA-Methylierung und transkriptomische Merkmale bleiben während des Krankheitsrezidivs und der Chemoresistenz bei hochgradigem serösem Eierstockkrebs erhalten. Zeitschrift für experimentelle und klinische Krebsforschung. doi.org/10.1186/s13046-022-02440-z.

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