Cagrilintide en semaglutide zorgen samen voor een recordverlies in het wereldwijde recordverlies bij proefnemingen

Cagrilintide en semaglutide zorgen samen voor een recordverlies in het wereldwijde recordverlies bij proefnemingen

Uit een groot internationaal onderzoek blijkt dat de combinatie van cagrilintide en semaglutide volwassenen met obesitas helpt een dramatischer gewichtsverlies en een betere metabolische gezondheid te bereiken dan de huidige therapieën met één medicijn.

Uit een onlangs gepubliceerd onderzoek in deNew England Journal of MedicineEen groep onderzoekers evalueerde de effectiviteit van een gecombineerd regime van cagrilintide en semaglutide bij het verminderen van het lichaamsgewicht en de veiligheid voor volwassenen met obesitas maar zonder diabetes.

achtergrond

Bijna de helft van de volwassenen wereldwijd leeft nu met overtollig lichaamsvet, een aantal dat naar verwachting zal stijgen tot 54% in 2035, en dit is de oorzaak van diabetes type 2, hoge bloeddruk, dyslipidemie, artrose en stemmingsstoornissen. Medicijnen voor gewichtsbeheersing op de lange termijn werken het beste in combinatie met gezondere eetgewoonten en regelmatige lichamelijke activiteit.

Semaglutide bootst glucagonachtig peptide 1 (GLP-1) na, terwijl cagrilintide het verzadigingshormoon amyline nabootst, zodat elk de eetlust via een specifieke route reguleert. Het gecombineerde effect ervan bij volwassenen zonder diabetes is niet getest in een fase 3-onderzoek. Daarom is verder onderzoek nodig.

Over de studie

Aan het fase 3A, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- en actief-gecontroleerde onderzoek namen 3.417 volwassenen in 22 landen deel. Om in aanmerking te komen, was een body mass index (BMI) van 30 kg/m2 of hoger vereist, of, voor mensen met ten minste één aan obesitas gerelateerde comorbiditeit en geen diabetes, een BMI van 27 kg/m2 of hoger.

Deelnemers werden in een verhouding van 21:3:3:7 toegewezen aan wekelijkse injecties van een van de vier regimes: vaste dosis cagrilintide 2,4 mg plus semaglutide 2,4 mg, alleen semaglutide, alleen cagilintide of placebo. Alle vrijwilligers kregen ook gestandaardiseerde leefstijlcoaching op het gebied van voeding en beweging.

De dosering begon met 0,25 mg van elk actief geneesmiddel en werd elke vier weken verhoogd totdat de volledige dosis van 2,4 mg in week 16 werd bereikt. Deze dosis werd vervolgens gedurende 52 weken aangehouden, gevolgd door zeven weken observatie. Onderzoekers bouwden de doses af of pauzeerden deze als zich intolerantie voordeed (57,4% handhaafde een maximale dosis in week 68; 74,7% bereikte deze op een gegeven moment).

DXA-scans in een subgroep (7,4% van de deelnemers) werden gebruikt om veranderingen in vet- en mager weefsel te volgen. De primaire uitkomsten waren het percentage gewichtsverandering en het percentage deelnemers dat ten minste 5% van hun uitgangsgewicht verloor op basis van de intention-to-treat-analyse.

Bevestigende secundaire eindpunten omvatten gewichtsverlies van ≥20%, ≥25% en ≥30%, waarbij alle analyses werden uitgevoerd op een ‘intention-to-treat’ basis en gerapporteerd met een betrouwbaarheidsinterval van 95%. De onderzoekers verzamelden ook seriële bloedmonsters om verschuivingen in lipiden, C-reactief eiwit en leverenzymen te volgen, waardoor een breder beeld ontstond van de metabolische gezondheid. Retentiestrategieën zoals coachinggesprekken, injectieherinneringen en motiverende gesprekken zorgden ervoor dat de uitval laag bleef.

Veiligheidssignalen van bijzonder belang, waaronder pancreatitis, galblaasgebeurtenissen, neoplasmata en zelfmoordgedachten, werden beoordeeld door geblindeerde commissies van deskundigen. Een uitbreidingsfase (NCT06780449) zal de resultaten op langere termijn beoordelen. Hartslagveranderingen werden gevolgd als onderdeel van de cardiovasculaire veiligheidsbeoordeling.

Studieresultaten

Van de 3.417 gerandomiseerde volwassenen kregen 2.108 de geneesmiddelcombinatie, 302 kregen semaglutide, 302 kregen cagrilintide en 705 kregen een placebo. De gemiddelde leeftijd was 47 jaar; 67,6% bestond uit vrouwen en de meesten hadden bij aanvang dyslipidemie of hypertensie. In week 68 bleef 88,2% van de behandelingen toegewezen aan combinatietherapie over.

De combinatie resulteerde in een gemiddelde gewichtsvermindering van 20,4% onder de schatting van het behandelbeleid versus 3,0% met placebo (-17,3% verschil; p < 0,001). In de analyse van de studieproductschatting (boekhouding van therapietrouw) bereikten de reducties respectievelijk 22,7% en 2,3%, wat overeenkomt met een absoluut gewichtsverlies van -21,6 kg met combinatietherapie.

Opvallend is dat 91,9% van de combinatiegroep ten minste 5% van het uitgangsgewicht verloor, terwijl 53,6% ≥20% verloor. Bovendien behaalde 34,7% een verlies van ≥ 25% en 19,3% een verlies van ≥ 30%. Semaglutide alleen zorgde er daarentegen voor dat 14,8% van de patiënten ≥25% gewichtsverlies bereikte en cagrilintide alleen resulteerde in 6,5%.

BMI, tailleomtrek en taille-tot-hoge ratio verbeterden aanzienlijk met combinatietherapie. Opvallend is dat 54% van degenen die aanvankelijk als zwaarlijvig waren geclassificeerd, aan het einde van het onderzoek overging naar het niet-ademische BMI-bereik, tegenover 11,1% met placebo.

In de DXA-subgroep (n = 252) lieten gegevens zien dat 67% van het gewichtsverlies afkomstig was van de vetmassa en 33% van mager zacht weefsel. Deze verhouding tussen vet- en vetmassareductie komt overeen met gevestigde obesitastherapieën en suggereert dat de metabolische functie behouden blijft tijdens gewichtsverlies. De vetmassa daalde met 17,0 kg bij de combinatie vergeleken met 3,4 kg bij de placebo, terwijl de vetvrije massa met 8,4 kg afnam vergeleken met 2,6 kg.

Cardiometabolische markers veranderden ook positief. De systolische bloeddruk daalde met 9,9 mm Hg met de combinatie en met 3,2 mm Hg met placebo (verschil van -6,7 mm Hg; p < 0,001). Onder prediabetische deelnemers keerde 87,7% terug naar normoglycemie met de combinatie, vergeleken met 32,2% bij placebo.

De kwaliteit van leven en fysiek functioneren, zoals gemeten aan de hand van de Impact of Weight on Clinical Trials Quality-of-life-lit (IWQOL-LITE-CT) en de uit 36 ​​items bestaande Short-Form Health Survey (SF-36), verbeterden meer met combinatietherapie. De gemiddelde hartslag steeg bij combinatietherapie lichtjes met 0,94 slagen per minuut, vergeleken met een daling in andere groepen.

De meeste bijwerkingen waren van gastro-intestinale aard, zoals misselijkheid, diarree of constipatie, en kwamen voor bij 79,6% van de combinatiearm versus 39,9% van de placebogroep. Deze voorvallen waren doorgaans mild of matig van aard. Ernstige bijwerkingen deden zich voor bij 9,8% van de combinatiegroep, waaronder twee sterfgevallen (één zelfmoord, één kanker).

Het aantal stopzettingen vanwege bijwerkingen bleef laag: 5,9%. Beperkingen waren onder meer de overwegend blanke en vrouwelijke deelnemers en normale metabolische waarden bij aanvang, die de verbeteringen mogelijk hebben afgezwakt.

Conclusies

Samenvattend resulteerde een behandeling van 68 weken met gelijktijdig toegediende cagrilintide en semaglutide in significant en klinisch betekenisvol gewichtsverlies bij volwassenen met overgewicht of obesitas, waarbij de monotherapieën en placebo aanzienlijk beter presteerden (-5,5% vs. semaglutide; -8,9% vs. cagrilintidide).

De combinatie verbeterde ook verschillende cardiometabolische parameters, waaronder bloeddruk en glucosespiegels, evenals een betere fysieke functie. Gegevens over de lichaamssamenstelling moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege de kleine subgroepanalyse. De massaverhouding tussen vet en ananas komt echter overeen met de doelstellingen voor metabolisch onderhoud.

Hoewel gastro-intestinale bijwerkingen vaak voorkwamen, waren ze meestal niet acuut. Minimale veranderingen in de hartslag duiden op cardiovasculaire veiligheid. Deze studie benadrukt het potentieel van het combineren van middelen met complementaire mechanismen om obesitas effectiever te bestrijden dan therapieën met afzonderlijke geneesmiddelen.

Bronnen: