Cagrilintyd i semaglutyd razem zwiększają rekordową stratę w rekordowych stratach w badaniach globalnych

Cagrilintyd i semaglutyd razem zwiększają rekordową stratę w rekordowych stratach w badaniach globalnych

Duże międzynarodowe badanie pokazuje, że połączenie cagrilintydu i semaglutydu pomaga dorosłym z otyłością osiągnąć bardziej radykalną utratę wagi i lepszy stan zdrowia metabolicznego niż obecne terapie jednolekowe.

W niedawno opublikowanym badaniu wNew England Journal of MedicineGrupa badaczy oceniła skuteczność skojarzonego schematu leczenia kagrilintydem i semaglutydem w zmniejszaniu masy ciała i bezpieczeństwie stosowania u dorosłych chorych na otyłość, ale bez cukrzycy.

tło

Prawie połowa dorosłych na całym świecie ma obecnie nadmiar tkanki tłuszczowej, a do 2035 r. liczba ta ma wzrosnąć do 54% i jest przyczyną cukrzycy typu 2, nadciśnienia, dyslipidemii, choroby zwyrodnieniowej stawów i zaburzeń nastroju. Długoterminowe leki regulujące wagę działają najlepiej w połączeniu ze zdrowszymi nawykami żywieniowymi i regularną aktywnością fizyczną.

Semaglutyd naśladuje peptyd glukagonopodobny 1 (GLP-1), podczas gdy kagrilintyd naśladuje hormon sytości amylinę, więc każdy reguluje apetyt poprzez specyficzną ścieżkę. W badaniu III fazy nie badano ich łącznego działania u osób dorosłych bez cukrzycy. Dlatego wymagane są dalsze badania.

O badaniu

Do wieloośrodkowego, randomizowanego, podwójnie ślepego badania fazy 3A z kontrolą placebo i substancją czynną 1 włączono 3417 dorosłych w 22 krajach. Do badania kwalifikowano wskaźnik masy ciała (BMI) wynoszący 30 kg/m lub więcej, a w przypadku osób z co najmniej jedną chorobą współistniejącą związaną z otyłością i niebędących cukrzycą – BMI wynoszący 27 kg/m lub wyższy.

Uczestników przydzielano w stosunku 21:3:3:7 do cotygodniowych wstrzyknięć jednego z czterech schematów: stała dawka kagrilintydu 2,4 mg plus semaglutyd 2,4 mg, sam semaglutyd, sam kagilintyd lub placebo. Wszyscy ochotnicy otrzymali także standardowe szkolenie dotyczące stylu życia dotyczące odżywiania i ćwiczeń fizycznych.

Dawkowanie rozpoczynano od dawki 0,25 mg każdego aktywnego leku i zwiększano co cztery tygodnie, aż do osiągnięcia pełnej dawki 2,4 mg w 16. tygodniu. Dawkę tę następnie utrzymywano przez 52 tygodnie, po czym następowało siedmiotygodniowa obserwacja. Badacze zmniejszali dawkę lub wstrzymywali ją w przypadku wystąpienia nietolerancji (57,4% utrzymało maksymalną dawkę w 68. tygodniu; 74,7% osiągnęło ją w pewnym momencie).

Skany DXA w podgrupie (7,4% uczestników) wykorzystano do śledzenia zmian w tkance tłuszczowej i beztłuszczowej. Głównymi wynikami były procentowa zmiana masy ciała i odsetek uczestników, którzy stracili co najmniej 5% swojej wyjściowej masy ciała, na podstawie analizy zamiaru leczenia.

Potwierdzające drugorzędowe punkty końcowe obejmowały utratę masy ciała o ≥20%, ≥25% i ≥30%, przy czym wszystkie analizy przeprowadzono na podstawie zamiaru leczenia i raportowano z 95% przedziałami ufności. Naukowcy zebrali także seryjne próbki krwi, aby śledzić zmiany w lipidach, białku C-reaktywnym i enzymach wątrobowych, zapewniając szerszy obraz zdrowia metabolicznego. Strategie zatrzymywania, takie jak rozmowy coachingowe, przypomnienia o zastrzykach i rozmowy motywacyjne, sprawiły, że odsetek osób porzucających naukę był niski.

Szczególnie interesujące sygnały dotyczące bezpieczeństwa, w tym zapalenie trzustki, zdarzenia związane z pęcherzykiem żółciowym, nowotwory i myśli samobójcze, zostały ocenione przez zaślepione komisje ekspertów. W fazie przedłużenia (NCT06780449) zostaną ocenione wyniki długoterminowe. Zmiany częstości akcji serca monitorowano w ramach oceny bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego.

Wyniki badań

Spośród 3417 randomizowanych dorosłych 2108 otrzymało kombinację leków, 302 semaglutyd, 302 otrzymało kagrilintyd, a 705 otrzymało placebo. Średni wiek wynosił 47 lat; Kobiety stanowiły 67,6%, a większość z nich na początku badania miała dyslipidemię lub nadciśnienie. W 68. tygodniu pozostało 88,2% terapii przypisanych do terapii skojarzonej.

Połączenie to spowodowało średnią redukcję masy ciała o 20,4% zgodnie z szacunkową polityką leczenia w porównaniu z 3,0% w przypadku placebo (różnica -17,3%; p < 0,001). W analizie szacunkowej produktu badawczego (rachunkowość przestrzegania leczenia) redukcja wyniosła odpowiednio 22,7% i 2,3%, co odpowiada bezwzględnej utracie masy ciała o -21,6 kg w przypadku terapii skojarzonej.

Warto zauważyć, że 91,9% grupy otrzymującej leczenie skojarzone straciło co najmniej 5% masy wyjściowej, podczas gdy 53,6% straciło ≥20%. Ponadto 34,7% osiągnęło stratę ≥ 25%, a 19,3% osiągnęło stratę ≥ 30%. Natomiast sam semaglutyd spowodował utratę masy ciała o ≥25% u 14,8% pacjentów, a sam kagrilintyd spowodował u 6,5%.

BMI, obwód talii i stosunek talii do wysokości uległy znacznej poprawie dzięki terapii skojarzonej. Warto zauważyć, że pod koniec badania 54% osób początkowo sklasyfikowanych jako otyłe przeszło do nieademicznego zakresu BMI w porównaniu z 11,1% w grupie placebo.

W podgrupie DXA (n = 252) dane wykazały, że 67% utraty wagi pochodziło z masy tłuszczowej, a 33% z beztłuszczowej tkanki miękkiej. Ten stosunek redukcji tkanki tłuszczowej do masy mięśniowej jest zgodny z ustalonymi metodami leczenia otyłości i sugeruje, że podczas utraty wagi funkcje metaboliczne zostają zachowane. Masa tkanki tłuszczowej zmniejszyła się o 17,0 kg w przypadku kombinacji w porównaniu do 3,4 kg w przypadku placebo, natomiast masa beztłuszczowa zmniejszyła się o 8,4 kg w porównaniu do 2,6 kg.

Pozytywnie zmieniły się także markery kardiometaboliczne. Skurczowe ciśnienie krwi obniżyło się o 9,9 mm Hg w przypadku kombinacji i 3,2 mm Hg w przypadku placebo (różnica -6,7 mm Hg; p < 0,001). Wśród uczestników ze stanem przedcukrzycowym 87,7% powróciło do normoglikemii po zastosowaniu skojarzenia w porównaniu z 32,2% w grupie placebo.

Jakość życia i sprawność fizyczna mierzona za pomocą wpływu masy ciała na badania kliniczne Jakość życia (IWQOL-LITE-CT) i 36-punktowego krótkiego badania stanu zdrowia (SF-36) uległy większej poprawie w przypadku terapii skojarzonej. Średnie tętno nieznacznie wzrosło o 0,94 uderzeń na minutę w przypadku terapii skojarzonej w porównaniu ze spadkiem w innych grupach.

Większość działań niepożądanych dotyczyła przewodu pokarmowego, takich jak nudności, biegunka lub zaparcie i wystąpiła u 79,6% grupy otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu z 39,9% grupy otrzymującej placebo. Zdarzenia te miały zazwyczaj łagodny lub umiarkowany charakter. Poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły u 9,8% grupy otrzymującej leczenie skojarzone, w tym dwa zgony (jedno samobójstwo, jeden nowotwór).

Liczba przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych pozostała niska i wyniosła 5,9%. Ograniczenia obejmowały udział w badaniu głównie rasy białej i kobiety oraz prawidłowe wyjściowe wartości metaboliczne, co mogło osłabić poprawę.

Wnioski

Podsumowując, 68-tygodniowe leczenie podawanym jednocześnie kagrilintydem i semaglutydem spowodowało znaczną i klinicznie znaczącą utratę masy ciała u dorosłych z nadwagą lub otyłością, znacznie przewyższającą skuteczność monoterapii i placebo (-5,5% w porównaniu z semaglutydem; -8,9% w porównaniu z kagrilintydydem).

Połączenie to poprawiło również kilka parametrów kardiometabolicznych, w tym ciśnienie krwi i poziom glukozy, a także poprawiło sprawność fizyczną. Dane dotyczące składu ciała należy interpretować ostrożnie ze względu na analizę małych podgrup. Jednakże stosunek masowy tłuszczu do ananasa jest zgodny z celami utrzymania metabolizmu.

Chociaż działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego były częste, w większości nie były ostre. Minimalne zmiany częstości akcji serca wskazują na bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe. Badanie to podkreśla potencjał łączenia środków o uzupełniających się mechanizmach w celu skuteczniejszego zwalczania otyłości niż terapie jednolekowe.

Źródła: