Cagrilintid och semaglutid ökar tillsammans rekordförlusten i globala försöksrekordförluster

Cagrilintid och semaglutid ökar tillsammans rekordförlusten i globala försöksrekordförluster

En stor internationell studie visar att kombinationen av cagrilintid och semaglutid hjälper vuxna med fetma att uppnå mer dramatisk viktminskning och bättre metabol hälsa än nuvarande enstaka läkemedelsterapier.

I en nyligen publicerad studie iNew England Journal of MedicineEn grupp forskare utvärderade effektiviteten av en kombinerad regim av cagrilintid och semaglutid för att minska kroppsvikten och säkerheten för vuxna med fetma men utan diabetes.

bakgrund

Nästan hälften av de vuxna världen över lever nu med överskott av kroppsfett, en siffra som förväntas stiga till 54 % år 2035, och det driver typ 2-diabetes, högt blodtryck, dyslipidemi, artros och humörstörningar. Långsiktiga viktkontrollmediciner fungerar bäst när de kombineras med hälsosammare matvanor och regelbunden fysisk aktivitet.

Semaglutid härmar glukagonliknande peptid 1 (GLP-1), medan cagrilintid härmar mättnadshormonet amylin, så var och en reglerar aptiten genom en specifik väg. Deras kombinerade effekt på icke-diabetiker vuxna har inte testats i en fas 3-studie. Därför krävs ytterligare utredning.

Om studien

Fas 3A, multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebo och aktiv-kontrollerad 1-studie inkluderade 3 417 vuxna i 22 länder. Kvalificering krävde ett kroppsmassaindex (BMI) på 30 kg/m eller högre eller, för dem med minst en fetma-relaterad komorbiditet och ingen diabetes, ett BMI på 27 kg/m eller högre.

Deltagarna tilldelades i ett förhållande av 21:3:3:7 till veckovisa injektioner av en av fyra regimer: fast dos av cagrilintid 2,4 mg plus semaglutid 2,4 mg, semaglutid enbart, enbart cagilintid eller placebo. Alla volontärer fick också standardiserad livsstilscoachning om kost och träning.

Doseringen började med 0,25 mg av varje aktivt läkemedel och eskalerade var fjärde vecka tills den fulla dosen på 2,4 mg nåddes vid vecka 16. Denna dos bibehölls sedan i 52 veckor, följt av sju veckors observation. Utredarna minskade eller pausade doser om intolerans utvecklades (57,4 % upprätthöll en maximal dos vid vecka 68; 74,7 % nådde den någon gång).

DXA-skanningar i en undergrupp (7,4 % av deltagarna) användes för att spåra förändringar i fett och mager vävnad. De primära resultaten var procentuell viktförändring och andelen deltagare som förlorade minst 5 % av sin baslinjevikt med hjälp av intention-to-treat-analys.

Bekräftande sekundära effektmått inkluderade ≥20 %, ≥25 % och ≥30 % viktminskning, med alla analyser utförda på intention-to-treat-basis och rapporterade med 95 % konfidensintervall. Forskarna samlade också in seriella blodprover för att spåra förändringar i lipider, C-reaktivt protein och leverenzymer, vilket ger en bredare bild av metabol hälsa. Retentionsstrategier som coachningssamtal, injektionspåminnelser och motiverande intervjuer höll nere avhoppsfrekvensen.

Säkerhetssignaler av särskilt intresse, inklusive pankreatit, gallblåsanhändelser, neoplasmer och självmordstankar, bedömdes av blindade expertkommittéer. En förlängningsfas (NCT06780449) kommer att bedöma långsiktiga resultat. Hjärtfrekvensförändringar övervakades som en del av den kardiovaskulära säkerhetsbedömningen.

Studieresultat

Av de 3 417 vuxna randomiserade fick 2 108 läkemedelskombinationen, 302 fick semaglutid, 302 fick cagrilintid och 705 fick placebo. Medelåldern var 47 år; Kvinnor utgjorde 67,6 % och de flesta hade dyslipidemi eller hypertoni vid baslinjen. Vid vecka 68 återstod 88,2 % av de behandlingar som tilldelats kombinationsbehandling.

Kombinationen resulterade i en genomsnittlig viktminskning på 20,4 % under uppskattningen av behandlingspolicyn jämfört med 3,0 % med placebo (-17,3 % skillnad; p < 0,001). I studiens produktuppskattningsanalys (redovisning av behandlingsföljsamhet) nådde minskningarna 22,7 % respektive 2,3 %, vilket motsvarar en absolut viktminskning på -21,6 kg med kombinationsbehandling.

Notera att 91,9 % av kombinationsgruppen förlorade minst 5 % av baslinjevikten, medan 53,6 % förlorade ≥20 %. Vidare uppnådde 34,7 % en förlust på ≥ 25 % och 19,3 % uppnådde ≥ 30 % förlust. Däremot resulterade enbart semaglutid i att 14,8 % av patienterna uppnådde ≥25 % viktminskning och enbart cagrilintid gav 6,5 %.

BMI, midjeomkrets och midja-till-hög-förhållande förbättrades avsevärt med kombinationsbehandling. Noterbart övergick 54 % av de som ursprungligen klassificerades som feta till det icke-akademiska BMI-intervallet i slutet av studien jämfört med 11,1 % med placebo.

I DXA-undergruppen (n = 252) visade data att 67 % av viktminskningen kom från fettmassa och 33 % kom från mager mjukvävnad. Detta förhållande mellan fett- och LAN-massaminskning överensstämmer med etablerade fetmaterapier och tyder på att metabolisk funktion bevaras under viktminskning. Fettmassan minskade med 17,0 kg med kombinationen jämfört med 3,4 kg med placebo, medan mager massa minskade med 8,4 kg jämfört med 2,6 kg.

Kardiometaboliska markörer förändrades också positivt. Systoliskt blodtryck minskade med 9,9 mm Hg med kombinationen och 3,2 mm Hg med placebo (-6,7 mm Hg skillnad; p < 0,001). Bland prediabetiska deltagare återgick 87,7 % till normoglykemi med kombinationen jämfört med 32,2 % på placebo.

Livskvalitet och fysisk funktion, mätt med inverkan av vikt på kliniska prövningar Livskvalitetsupplyst (IWQOL-LITE-CT) och 36-punkters Short-Form Health Survey (SF-36), förbättrades mer med kombinationsterapi. Medelpulsen ökade något med 0,94 slag per minut med kombinationsbehandling jämfört med minskningar i andra grupper.

De flesta biverkningarna var gastrointestinala såsom illamående, diarré eller förstoppning och inträffade hos 79,6 % av kombinationsarmen jämfört med 39,9 % av placebomottagarna. Dessa händelser var vanligtvis milda eller måttliga. Allvarliga biverkningar inträffade i 9,8 % av kombinationsgruppen, inklusive två dödsfall (ett självmord, ett cancer).

Utsättningen på grund av biverkningar förblev låg på 5,9 %. Begränsningar inkluderade de övervägande vita och kvinnliga deltagarna och normala metaboliska baslinjevärden, vilket kan ha dämpat förbättringarna.

Slutsatser

Sammanfattningsvis resulterade 68 veckors behandling med samtidigt administrerad cagrilintid och semaglutid i signifikant och kliniskt meningsfull viktminskning hos vuxna med övervikt eller fetma, vilket avsevärt överträffade monoterapier och placebo (-5,5 % vs. semaglutid; -8,9 % vs. cagrilintidide).

Kombinationen förbättrade också flera kardiometabola parametrar, inklusive blodtryck och glukosnivåer, samt ökad fysisk funktion. Kroppssammansättningsdata bör tolkas med försiktighet på grund av den lilla subgruppsanalysen. Massförhållandet mellan fett och ananas överensstämmer dock med målen för metaboliskt underhåll.

Medan gastrointestinala biverkningar var vanliga, var de oftast inte akuta. Minimala förändringar i hjärtfrekvens indikerar kardiovaskulär säkerhet. Denna studie belyser potentialen av att kombinera medel med komplementära mekanismer för att bekämpa fetma mer effektivt än enstaka läkemedelsterapier.

Källor: