Die experimentelle Gentherapie ist vielversprechend für seltene neurodegenerative Erkrankungen im Kindesalter

Eine in der Erprobung befindliche Gentherapie für eine seltene neurodegenerative Erkrankung, die in der frühen Kindheit beginnt und als riesige axonale Neuropathie (GAN) bekannt ist, wurde gut vertragen und zeigte in einer von den National Institutes of Health (NIH) durchgeführten klinischen Studie Anzeichen eines therapeutischen Nutzens. Derzeit gibt es keine Behandlung für GAN und die Krankheit endet normalerweise im Alter von 30 Jahren tödlich. Vierzehn Kinder mit GAN im Alter von 6 bis 14 Jahren wurden im NIH Clinical Center mit Gentransfertherapie behandelt und anschließend etwa sechs Jahre lang beobachtet, um die Sicherheit zu beurteilen. Die Ergebnisse der frühen klinischen Studie erscheinen im New England Journal of Medicine.

Bei der Gentherapie wird ein modifiziertes Virus verwendet, um funktionsfähige Kopien des defekten Virus zu liefern GAN Gen zu Nervenzellen im Körper. Es ist das erste Mal, dass eine Gentherapie direkt in die Rückenmarksflüssigkeit verabreicht wird, wodurch sie auf die motorischen und sensorischen Neuronen abzielt, die bei GAN betroffen sind. Bei einigen Dosierungen schien die Behandlung den Rückgang der motorischen Funktion zu verlangsamen. Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass bei einigen Patienten eine Regeneration der sensorischen Nerven möglich sein könnte. Die Studienergebnisse sind ein erster Hinweis darauf, dass die Therapie möglicherweise eine günstige Sicherheit und Verträglichkeit aufweist und Menschen mit der schnell fortschreitenden Krankheit helfen könnte.

Ein auffälliges Ergebnis der Studie war, dass die sensorischen Nerven, die bei GAN am frühesten betroffen sind, bei einigen Patienten wieder „aufzuwachen“ begannen. Ich denke, es ist das erste Mal, dass gezeigt wurde, dass ein sensorischer Nerv, der von einer genetisch bedingten degenerativen Erkrankung betroffen ist, tatsächlich durch eine Gentherapie wie diese gerettet werden kann.“

Carsten G. Bonnemann, MD, leitender Autor und Leiter der Abteilung für neuromuskuläre und neurogenetische Störungen im Kindesalter am National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

Teilnehmer dieser „First-in-Human“-Studie, die 2015 begann, erhielten eine Einzeldosis der Gentherapie namens scAAV9/JeT-GAN durch eine Injektion in die die Wirbelsäule umgebende Flüssigkeit. Die ersten beiden Patienten erhielten die niedrigste Dosis des Gentransfers, die bei den folgenden Patienten erhöht wurde. Im Verlauf des Versuchs wurden vier Dosisstufen getestet, die auf der Grundlage von Ergebnissen aus Studien an Tiermodellen geschätzt wurden. Nur ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis – Fieber – stand möglicherweise mit der Gentherapie in Zusammenhang. Die Behandlung führte zu 129 damit verbundenen unerwünschten Ereignissen von geringerem Schweregrad, darunter Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, unregelmäßiger Herzrhythmus und Entzündungen in der Rückenmarksflüssigkeit, die mit Kortikosteroiden behandelt wurden. Zwei ältere Patienten, die die Therapie mit der niedrigsten Dosis erhielten, starben während des Studienzeitraums aufgrund von Ereignissen im Zusammenhang mit ihrer Grunderkrankung.

Neben der Sicherheit bewerteten Dr. Bonnemann und seine Kollegen auch motorische Funktionswerte und Tests der Nervenfunktion bei den Studienteilnehmern. Sie stellten fest, dass die Wahrscheinlichkeit einer Verlangsamung des motorischen Rückgangs mit zunehmender Dosis 44 %, 92 %, 99 % bzw. 90 % betrug. Mit fortschreitender GAN nehmen die elektrischen Messungen der sensorischen Nerven ab und verschwinden schließlich. Mit der Gentherapie erlangten 6 von 14 Patienten nach der Behandlung wieder eine sensorische Nervenreaktion – die elektrischen Messungen nahmen zu, hörten auf zu sinken oder wurden nach Abwesenheit messbar.

Mutationen zum GAN Gen führen dazu, dass Zwischenfilamente nicht abgebaut werden können. Hierbei handelt es sich um zelluläre Strukturen, die das Gerüst von Nervenzellfortsätzen, sogenannten Axonen, bilden. Axone sind für die Signalübertragung zwischen Gehirnzellen unerlässlich. Der Krankheitsname bezieht sich auf das vergrößerte und aufgeblähte Erscheinungsbild des Axons unter dem Mikroskop. Mit fortschreitender GAN brechen die Axone der motorischen und sensorischen Nerven zusammen, was zu Bewegungs- und Empfindungsschwierigkeiten führt, da Nervenzellen nicht miteinander kommunizieren können.

Die ersten Symptome von GAN sind häufig ein ungeschickter und unsicherer Gang, der sich bereits im Alter von 2 oder 3 Jahren bemerkbar macht. Die Krankheit schreitet voran, sodass die Patienten im Alter von 8 oder 9 Jahren typischerweise auf die Nutzung eines Rollstuhls angewiesen sind, gefolgt von einer zunehmend eingeschränkten Nutzung der Arme und einer geringen bis gar keinen Nutzung ihrer Beine. In späteren Stadien benötigen Menschen mit GAN häufig Atemunterstützung und eine Ernährungssonde.

Dieser Versuch könnte auch der Gentherapie bei anderen Krankheiten zugute kommen. Forscher, die andere Gentherapien testen, haben bereits die direkte Verabreichung in die Rückenmarksflüssigkeit eingeführt, was im Vergleich zur üblichen Verabreichung in den Blutkreislauf über eine Vene geringere Dosen erfordert. Die Injektion in die Rückenmarksflüssigkeit verringert auch die Wahrscheinlichkeit einer Immunantwort, was es Patienten ermöglicht, möglicherweise eine Behandlung zu erhalten, die eine Immunität gegen das Adeno-assoziierte Virus (AAV) entwickelt haben, das häufige Virus, das in der Therapie als Genübertragungssystem verwendet wird. Zuvor waren Kinder, die durch natürliche Exposition gegenüber dem Virus Antikörper gegen AAV trugen, aufgrund ihrer Immunreaktion von der Gentherapie ausgeschlossen.

Wissenschaftler werden die scAAV9/JeT-GAN-Therapie weiter evaluieren, um die Behandlung zu verfeinern. Als nächstes wollen die Forscher testen, ob der GAN-Gentransfer effektiver ist, wenn er jüngeren Kindern oder Kindern in einem früheren Stadium der Krankheit verabreicht wird. Die nächste Phase der Studie wird dazu beitragen, die Sicherheit und Wirksamkeit weiter zu bestimmen.

Die Studie wurde von NINDS und dem National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, Hannah’s Hope Fund, Taysha Gene Therapies Inc., Bamboo Therapeutics/Pfizer Inc., der Child Neurology Society und der American Society of Gene and Cell Therapy unterstützt. Der Hannah’s Hope Fund war maßgeblich an der Entwicklung der Therapie beteiligt, die dann durch gemeinsame Anstrengungen von Wissenschaft, Industrie und Regierungsorganisationen vorangetrieben wurde.

Quellen: