Een maandelijkse obesitas-injectie laat een gewichtsverlies met dubbele cijfers zien in een belangrijk klinisch onderzoek

Een maandelijkse obesitas-injectie laat een gewichtsverlies met dubbele cijfers zien in een belangrijk klinisch onderzoek

Een nieuwe injectie, eenmaal per maand, hielp mensen met obesitas tot 16% van hun lichaamsgewicht te bereiken, wat nieuwe hoop bood op effectieve, langwerkende behandelingen. Kan deze doorbraak het landschap voor obesitaszorg veranderen?

Uit een gerandomiseerde, gecontroleerde fase 2-studie met Maridbart cafraglutide, een langwerkend peptide-antilichaamconjugaat, bleek dat het medicijn in staat is het lichaamsgewicht aanzienlijk te verminderen bij zwaarlijvige personen met of zonder diabetes, met slechts één dosis per vier weken. Eén groep in de studie ontving het medicijn elke acht weken. De resultaten van het experiment zullen worden gepubliceerd inHet New England Journal of Medicine.

achtergrond

Obesitas is een chronische metabolische aandoening die wordt gekenmerkt door de overmatige ophoping van vet in het lichaam, vooral in de buikstreek. De aandoening kan mogelijk het risico op verschillende andere gezondheidscomplicaties verhogen, waaronder diabetes type 2 en hart- en vaatziekten.

De prevalentie van obesitas neemt wereldwijd snel toe, deels als gevolg van ongezonde levensstijlgewoonten. Volgens het rapport van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2022 leefden wereldwijd ongeveer 890 miljoen volwassenen en 160 miljoen kinderen en adolescenten met obesitas.

Van de bestaande therapieën hebben eenmaal per week hormoonreceptormodulatoren zoals semaglutide en tirzepatide veelbelovende resultaten laten zien bij het verminderen van het lichaamsgewicht en het behandelen van aan obesitas gerelateerde symptomen. Toegang en therapietrouw blijven echter belangrijke belemmeringen voor de behandeling. Medicijnen die met minder frequente tussenpozen worden gegeven, kunnen de effectiviteit van behandelingen verbeteren, een cruciale factor bij het bereiken van optimale resultaten.

Deze fase 2-studie was bedoeld om het effect van Amgen's Maridbart cafraglutide, ook bekend als Maritid of AMG133, op de vermindering van het lichaamsgewicht en de bloedglucoseregulatie bij zwaarlijvige personen met of zonder diabetes te evalueren.

Maridbart Cafraglutide is een langwerkend molecuul dat een glucagonachtige peptide-1 (GLP-1) receptoragonist en een glucose-afhankelijke insulinetrope polypeptidereceptorantagonist combineert. Genetisch bewijs ondersteunt de redenen voor GIP-antagonisme, aangezien varianten geassocieerd met verminderde GIP-signalering geassocieerd zijn met een lagere BMI.

Experimenteel ontwerp

Het onderzoek werd uitgevoerd onder 592 volwassenen, waaronder 465 mensen met obesitas en 127 mensen met obesitas en diabetes. De werkzaamheid, veiligheid en bijwerkingen van Maridbart cafraglutide werden geëvalueerd bij verschillende doses, met of zonder dosisescalatie.

Maridbart cafraglutide werd elke vier weken subcutaan geïnjecteerd bij de deelnemers, waarbij één groep elke acht weken injecties kreeg. Het dubbele werkingsmechanisme en de langere halfwaardetijd van het interventiemolecuul ondersteunden maandelijkse of minder frequente toediening.

Het lichaamsgewicht van de deelnemers, het geglyceerde hemoglobinegehalte (een maatstaf voor de glykemische controle) en verschillende parameters van het glucosemetabolisme werden gemeten na 52 weken toediening van Maridbart cafaglutide.

Belangrijkste bevindingen

Uit de onderzoeksresultaten bleek dat Maridbart cafraglutide, eenmaal per maand, na 52 weken behandeling een vermindering van het gemiddelde lichaamsgewicht veroorzaakte van 12,3% naar 16,2% bij deelnemers met obesitas. Daarentegen ondervonden deelnemers in de controlegroep die geen Maridbart cafraglutide kregen een vermindering van 2,5% in lichaamsgewicht gedurende dezelfde periode. Dit resultaat is gebaseerd op een conservatieve analyse van het behandelbeleid. Een afzonderlijke ‘werkzaamheidsanalyse’, die het effect onder ideale omstandigheden schat, toonde een nog grotere gemiddelde gewichtsvermindering aan, tot wel 19,9%.

Bij zwaarlijvige deelnemers met diabetes bedroeg de afname van het lichaamsgewicht na 52 weken behandeling met Maridbart cafaglutide 8,4% tot 12,3%. Deelnemers uit de controlegroep ervoeren echter slechts een reductie van 1,7%. Uit de effectiviteitsanalyse voor deze groep bleek een gemiddelde gewichtsvermindering tot wel 17,0%.

Met betrekking tot aan obesitas gerelateerde complicaties toonden de onderzoeksresultaten aan dat behandeling met Maridbart-carraglutide geassocieerd was met een grotere verbetering van het geglycosyleerd hemoglobinegehalte bij zwaarlijvige deelnemers met of zonder diabetes. De afname van geglyceerd hemoglobine was echter klein bij deelnemers zonder diabetes (−0,3 tot −0,4 procentpunten) en meer uitgesproken bij deelnemers met diabetes (−1,2 tot −1,6 procentpunten).

Bij de metingen van de lichaamssamenstelling bedroeg de afname van de vetmassa en de vetvrije massa als gevolg van de behandeling met Maridbart cafraglutide bij zwaarlijvige deelnemers respectievelijk 26,2% tot 36,8% en 8,6% tot 11,6%. Bij zwaarlijvige deelnemers met diabetes bedroeg de afname van de vetmassa en de vetvrije massa respectievelijk 17,4% tot 33,7% en 6,8% tot 9,6%.

Veiligheid en bijwerkingen

Bijna alle deelnemers aan de behandelingsgroep met Maridbart cafaglutide meldden ten minste één bijwerking, ongeacht de causaliteit. De meest gemelde bijwerkingen waren gastro-intestinale symptomen, waaronder misselijkheid, braken, obstipatie, valsspelers (droge stapels) en diarree.

De incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen was hoger in de groepen zonder dosisescalatie en lager in de groepen met dosisescalatie en een lagere startdosis. De meeste bijwerkingen waren licht tot matig van aard, hoewel er ook een klein aantal ernstige bijwerkingen werd gemeld. Er vonden twee sterfgevallen plaats in de behandelingsgroepen, die beide geen verband hielden met het medicijn. Galblaasgerelateerde voorvallen kwamen vaker voor in de Maridbart cafraglutide-groepen dan in de placebogroep. Tijdens de experimentele periode kwamen er geen onverwachte veiligheidssignalen naar voren.

Betekenis

Deze fase 2 dosis-responsstudie toont aan dat Maridbart cafraglutide, met een maandelijks of minder frequent behandelingsregime, in staat is het lichaamsgewicht aanzienlijk te verminderen en de glykemische controle te verbeteren bij zwaarlijvige volwassenen met of zonder diabetes. Deze resultaten, samen met het aanvaardbare veiligheidsprofiel van Maridbart cafraglutide, ondersteunen de voortgang naar een fase 3-onderzoek.

Uit bestaand bewijsmateriaal blijkt dat een gewichtsvermindering van ten minste 15% gepaard gaat met duidelijke verbeteringen in de gezondheidsresultaten. In dit onderzoek ondervond ongeveer 50% van de deelnemers minimaal een gewichtsafname van minimaal 15%, met de hoogste dosis Maridbart cafraglutide gebaseerd op een conservatieve analyse. Volgens de schatting van de werkzaamheid bereikte driekwart van de deelnemers deze mijlpaal. Bovendien bleef het lichaamsgewicht een neerwaarts traject volgen en bereikte het geen plateau tijdens de proefperiode van 52 weken. Deze voordelen onderstrepen de noodzaak van onderzoeken op langere termijn om de werkzaamheid op gewicht van dit langwerkende peptide-antilichaamconjugaat volledig te evalueren.

Maridbart cafraglutide bestaat uit twee identieke GLP-1-peptide-analogen, geconjugeerd aan een enkele monoklonale antagonist tegen de GIP-receptor. Het heeft een halfwaardetijd van 21 dagen, wat drie keer langer is dan de bestaande langswerkende, wekelijkse medicijnen tegen obesitas. De monoklonale antilichaamruggengraat die zich richt op de GIP-receptor is verantwoordelijk voor de manier waarop Maridbart cafraglutide zo langdurig werkt, waardoor het een voorkeursgeneesmiddel is om de behandelingsdrift te vergroten en de behandelingslast te verminderen. Dit mechanisme is opmerkelijk gezien de genetische en farmacologische context, aangezien zowel GIP-antagonisme (zoals bij Maridbart cafraglutide) als GIP-agonisme (zoals bij tirzepatide) effectief waren in combinatie met GLP-1-agonisme, wat een gebied van actief wetenschappelijk onderzoek benadrukt.

In het bijzonder suggereren de onderzoeksresultaten dat het gebruik van dosisescalatie en lagere startdoses geassocieerd is met een beter beheer van bijwerkingen, waardoor het starten van de behandeling met Maridbart cafaglutide bij een lagere startdosis en met een meer geleidelijke dosisescalatie wordt ondersteund. In het lopende fase 3-onderzoek met Maridbart cafraglutide wordt dosisescalatie in alle onderzoeksgroepen geïmplementeerd met behulp van een meer geleidelijke aanpak. De auteurs erkenden ook de beperkingen van het onderzoek, waaronder de behoefte aan gegevens over de langere termijn om het maximale gewichtsverlies te bepalen, wat in toekomstige onderzoeken zal worden aangepakt.

Bronnen: