W kluczowym badaniu klinicznym wstrzyknięty raz na miesiąc zastrzyk przeciw otyłości wykazał dwucyfrową utratę wagi

W kluczowym badaniu klinicznym wstrzyknięty raz na miesiąc zastrzyk przeciw otyłości wykazał dwucyfrową utratę wagi

Nowy zastrzyk raz w miesiącu pomógł osobom z otyłością do 16% masy ciała, dając nową nadzieję na skuteczne, długo działające leczenie. Czy ten przełom może zmienić krajobraz leczenia otyłości?

Randomizowane, kontrolowane badanie fazy 2 dotyczące kafraglutydu Maridbart, długo działającego koniugatu peptyd-przeciwciało, wykazało, że lek jest w stanie znacząco zmniejszyć masę ciała u osób otyłych, z cukrzycą lub bez cukrzycy, przy zastosowaniu tylko jednej dawki co cztery tygodnie. Jedna grupa w badaniu otrzymywała lek co osiem tygodni. Wyniki eksperymentu zostaną opublikowane wNew England Journal of Medicine.

tło

Otyłość to przewlekła choroba metaboliczna charakteryzująca się nadmiernym gromadzeniem się tłuszczu w organizmie, zwłaszcza w okolicy brzucha. Stan ten może potencjalnie zwiększać ryzyko kilku innych powikłań zdrowotnych, w tym cukrzycy typu 2 i chorób układu krążenia.

Częstość występowania otyłości szybko rośnie na całym świecie, częściowo z powodu niezdrowych nawyków związanych ze stylem życia. Według raportu Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2022 r. na całym świecie z otyłością żyje około 890 milionów dorosłych oraz 160 milionów dzieci i młodzieży.

Spośród istniejących leków, stosowane raz w tygodniu modulatory receptorów hormonalnych, takie jak semaglutyd i tyrzepatid, wykazały obiecujące wyniki w zmniejszaniu masy ciała i leczeniu objawów związanych z otyłością. Dostęp i przestrzeganie zaleceń pozostają jednak kluczowymi barierami w leczeniu. Leki podawane w rzadszych odstępach czasu mogą poprawić skuteczność leczenia, co jest kluczowym czynnikiem w osiągnięciu optymalnych wyników.

To badanie II fazy zaprojektowano w celu oceny wpływu kafraglutydu Maridbart firmy Amgen, znanego również jako Maritid lub AMG133, na redukcję masy ciała i regulację poziomu glukozy we krwi u osób otyłych, z cukrzycą lub bez cukrzycy.

Maridbart Cafraglutide to długo działająca cząsteczka będąca połączeniem agonisty receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i zależnego od glukozy antagonisty receptora receptora polipeptydu insulinotropowego. Dowody genetyczne potwierdzają przyczyny antagonizmu GIP, ponieważ warianty związane ze zmniejszoną sygnalizacją GIP są powiązane z niższym BMI.

Projekt eksperymentalny

W badaniu wzięło udział 592 osoby dorosłe, w tym 465 osób z otyłością i 127 osób z otyłością i cukrzycą. Skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i działania niepożądane kafraglutydu Maridbart oceniano przy różnych dawkach, ze zwiększaniem dawki lub bez.

Cafraglutyd Maridbart wstrzykiwano podskórnie uczestnikom co cztery tygodnie, przy czym jedna grupa otrzymywała zastrzyki co osiem tygodni. Podwójny sposób działania i dłuższy okres półtrwania cząsteczki interwencyjnej przemawiają za comiesięcznym lub rzadszym podawaniem.

Po 52 tygodniach podawania kafaglutydu Maridbart mierzono masę ciała uczestników, stężenie hemoglobiny glikowanej (miara kontroli glikemii) i różne parametry metabolizmu glukozy.

Kluczowe ustalenia

Wyniki badania wykazały, że podawany raz w miesiącu kafraglutyd Maridbart powodował zmniejszenie średniej masy ciała z 12,3% do 16,2% u uczestników z otyłością po 52 tygodniach leczenia. Natomiast uczestnicy grupy kontrolnej, którzy nie otrzymywali kafraglutydu Maridbart, doświadczyli w tym samym okresie 2,5% redukcji masy ciała. Wynik ten opiera się na konserwatywnej analizie polityki leczenia. Odrębna „analiza skuteczności”, która ocenia efekt w idealnych warunkach, wykazała jeszcze większą średnią redukcję masy ciała aż do 19,9%.

U otyłych uczestników chorych na cukrzycę zmniejszenie masy ciała po 52 tygodniach leczenia kafaglutydem Maridbart wyniosło 8,4–12,3%. Jednak uczestnicy grupy kontrolnej doświadczyli jedynie 1,7% redukcji. Analiza skuteczności dla tej grupy wykazała średnią redukcję masy ciała aż o 17,0%.

Jeśli chodzi o powikłania związane z otyłością, wyniki badania wykazały, że leczenie karraglutydem Maridbart wiązało się z większą poprawą poziomu hemoglobiny glikowanej u otyłych uczestników z cukrzycą lub bez cukrzycy. Jednakże zmniejszenie stężenia hemoglobiny glikowanej było niewielkie u osób bez cukrzycy (od –0,3 do –0,4 punktu procentowego) i bardziej wyraźne u osób chorych na cukrzycę (od –1,2 do –1,6 punktu procentowego).

Wśród miar składu ciała zmniejszenie masy tłuszczowej i masy beztłuszczowej w wyniku leczenia kafraglutydem Maridbart u otyłych uczestników wyniosło odpowiednio 26,2% do 36,8% i 8,6% do 11,6%. U otyłych uczestników chorych na cukrzycę redukcja masy tłuszczowej i beztłuszczowej wyniosła odpowiednio 17,4% do 33,7% i 6,8% do 9,6%.

Bezpieczeństwo i skutki uboczne

Prawie wszyscy uczestnicy grupy leczonej kafaglutydem Maridbart zgłosili co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, niezależnie od związku przyczynowego. Najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi dolegliwościami były objawy żołądkowo-jelitowe, w tym nudności, wymioty, zaparcia, oszustwa (suche stosy) i biegunka.

Częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego była większa w grupach bez zwiększania dawki i mniejsza w grupach ze zwiększaniem dawki i niższą dawką początkową. Większość zdarzeń niepożądanych miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego, chociaż zgłoszono również niewielką liczbę poważnych zdarzeń niepożądanych. W grupach leczonych wystąpiły dwa zgony i oba uznano za niezwiązane z lekiem. Zdarzenia związane z pęcherzykiem żółciowym występowały częściej w grupach otrzymujących kafraglutyd Maridbart niż w grupie placebo. W okresie eksperymentalnym nie pojawiły się żadne nieoczekiwane sygnały dotyczące bezpieczeństwa.

Oznaczający

To badanie II fazy zależności odpowiedzi na dawkę pokazuje, że kafraglutyd Maridbart, stosowany w schemacie leczenia raz w miesiącu lub rzadziej, jest w stanie znacząco zmniejszyć masę ciała i poprawić kontrolę glikemii u otyłych dorosłych, chorych na cukrzycę lub bez cukrzycy. Wyniki te, wraz z akceptowalnym profilem bezpieczeństwa kafraglutydu Maridbart, potwierdzają przejście do badania fazy 3.

Istniejące dowody wskazują, że redukcja masy ciała o co najmniej 15% wiąże się z wyraźną poprawą wyników zdrowotnych. W tym badaniu około 50% uczestników doświadczyło co najmniej zmniejszenia masy ciała o co najmniej 15% przy najwyższej dawce kafraglutydu Maridbart ustalonej na podstawie analizy konserwatywnej. Według szacunków skuteczności, trzy czwarte uczestników osiągnęło ten kamień milowy. Co więcej, masa ciała w dalszym ciągu spadała i nie osiągnęła plateau podczas 52-tygodniowego okresu próbnego. Korzyści te podkreślają potrzebę długoterminowych badań w celu pełnej oceny skuteczności wagowej tego długo działającego koniugatu peptyd-przeciwciało.

Cafraglutyd Maridbart składa się z dwóch identycznych analogów peptydu GLP-1 skoniugowanych z pojedynczym monoklonalnym antagonistą receptora GIP. Ma okres półtrwania wynoszący 21 dni, czyli trzy razy dłużej niż istniejące najdłużej działające, cotygodniowe leki przeciw otyłości. Szkielet przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko receptorowi GIP jest odpowiedzialny za tak długotrwałe działanie kafraglutydu Maridbart, co czyni go lekiem z wyboru w celu zwiększenia motywacji do leczenia i zmniejszenia obciążenia związanego z leczeniem. Mechanizm ten jest godny uwagi, biorąc pod uwagę kontekst genetyczny i farmakologiczny, ponieważ zarówno antagonizm GIP (jak w przypadku kafraglutydu Maridbart), jak i agonizm GIP (jak w przypadku tyrzepatidu) były skuteczne w połączeniu z agonizmem GLP-1, co podkreśla obszar aktywnych badań naukowych.

W szczególności wyniki badania sugerują, że stosowanie zwiększania dawki i niższych dawek początkowych wiąże się z lepszym zarządzaniem działaniami niepożądanymi, co przemawia za rozpoczęciem leczenia kafaglutydem Maridbart od niższej dawki początkowej i bardziej stopniowym zwiększaniem dawki. W trwającym badaniu III fazy dotyczącym kafraglutydu Maridbart we wszystkich grupach objętych badaniem zwiększanie dawki odbywa się w sposób bardziej stopniowy. Autorzy uznali również ograniczenia badania, w tym potrzebę długoterminowych danych w celu określenia maksymalnej utraty masy ciała, co zostanie omówione w przyszłych badaniach.

Źródła: