Enkratna mesečna injekcija proti debelosti kaže dvomestno izgubo teže v ključnem kliničnem preskušanju

Enkratna mesečna injekcija proti debelosti kaže dvomestno izgubo teže v ključnem kliničnem preskušanju

Nova injekcija enkrat na mesec je ljudem z debelostjo pomagala do 16 % njihove telesne teže in ponudila novo upanje za učinkovito zdravljenje z dolgotrajnim delovanjem. Ali lahko ta preboj spremeni pokrajino za zdravljenje debelosti?

Naključno kontrolirano preskušanje 2. faze Maridbart kafraglutida, dolgodelujočega konjugata peptida in protitelesa, je pokazalo, da je zdravilo sposobno znatno zmanjšati telesno težo pri debelih posameznikih s sladkorno boleznijo ali brez nje z uporabo le enega odmerka vsake štiri tedne. Ena skupina v študiji je prejemala zdravilo vsakih osem tednov. Rezultati poskusa bodo objavljeni vNew England Journal of Medicine.

ozadje

Debelost je kronično presnovno stanje, za katero je značilno prekomerno kopičenje maščobe v telesu, zlasti v predelu trebuha. Stanje lahko potencialno poveča tveganje za več drugih zdravstvenih zapletov, vključno s sladkorno boleznijo tipa 2 in srčno-žilnimi boleznimi.

Razširjenost debelosti po vsem svetu hitro narašča, deloma tudi zaradi nezdravih življenjskih navad. Po poročilu Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) za leto 2022 je približno 890 milijonov odraslih in 160 milijonov otrok in mladostnikov po vsem svetu živelo z debelostjo.

Med obstoječimi terapevtiki so modulatorji hormonskih receptorjev enkrat na teden, kot sta semaglutid in tirzepatid, pokazali obetavne rezultate pri zmanjševanju telesne teže in zdravljenju simptomov, povezanih z debelostjo. Vendar ostajata dostop in adherenca ključni oviri pri zdravljenju. Zdravila, ki se dajejo v manj pogostih intervalih, lahko izboljšajo učinkovitost zdravljenja, kar je ključni dejavnik pri doseganju optimalnih rezultatov.

Ta študija 2. faze je bila zasnovana za oceno učinka Amgenovega Maridbart kafraglutida, znanega tudi kot Maritid ali AMG133, na zmanjšanje telesne teže in uravnavanje glukoze v krvi pri debelih posameznikih s sladkorno boleznijo ali brez nje.

Maridbart Cafraglutide je dolgodelujoča molekula, ki združuje agonist receptorja glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1) in od glukoze odvisnega antagonista receptorja inzulinotropnega polipeptidnega receptorja. Genetski dokazi podpirajo razloge za antagonizem GIP, saj so različice, povezane z zmanjšanim signaliziranjem GIP, povezane z nižjim ITM.

Eksperimentalna zasnova

Študija je bila izvedena na 592 odraslih, vključno s 465 osebami z debelostjo in 127 osebami z debelostjo in sladkorno boleznijo. Učinkovitost, varnost in neželeni učinki kafraglutida Maridbart so bili ocenjeni pri različnih odmerkih z ali brez povečevanja odmerka.

Kafraglutid Maridbart so udeležencem injicirali subkutano vsake štiri tedne, pri čemer je ena skupina prejemala injekcije vsakih osem tednov. Dvojni način delovanja in daljša razpolovna doba intervencijske molekule sta podpirala mesečno ali manj pogosto dajanje.

Po 52 tednih uporabe kafaglutida Maridbart so izmerili telesno težo udeležencev, ravni glikiranega hemoglobina (merilo nadzora glikemije) in različne parametre presnove glukoze.

Ključne ugotovitve

Rezultati preskušanja so pokazali, da je kafraglutid Maridbart enkrat mesečno povzročil zmanjšanje povprečne telesne teže z 12,3 % na 16,2 % pri udeležencih z debelostjo po 52 tednih zdravljenja. V nasprotju s tem so udeleženci v kontrolni skupini, ki niso prejemali kafraglutida Maridbart, v istem obdobju doživeli 2,5-odstotno zmanjšanje telesne teže. Ta rezultat temelji na konzervativni analizi politike zdravljenja. Ločena "analiza učinkovitosti", ki ocenjuje učinek v idealnih pogojih, je pokazala še večje povprečno zmanjšanje teže do 19,9 %.

Pri debelih udeležencih s sladkorno boleznijo je bilo zmanjšanje telesne teže po 52 tednih zdravljenja s kafaglutidom Maridbart 8,4 % do 12,3 %. Vendar so udeleženci kontrolne skupine doživeli le 1,7-odstotno zmanjšanje. Analiza učinkovitosti za to skupino je pokazala povprečno zmanjšanje telesne teže do 17,0 %.

Kar zadeva zaplete, povezane z debelostjo, so rezultati študije pokazali, da je bilo zdravljenje s karraglutidom Maridbart povezano z večjim izboljšanjem ravni glikiranega hemoglobina pri debelih udeležencih s sladkorno boleznijo ali brez nje. Vendar je bilo znižanje glikiranega hemoglobina majhno pri udeležencih brez sladkorne bolezni (–0,3 do –0,4 odstotne točke) in bolj izrazito pri tistih s sladkorno boleznijo (–1,2 do –1,6 odstotne točke).

Med merili telesne sestave je bilo zmanjšanje maščobne in puste mase zaradi zdravljenja s kafraglutidom Maridbart pri debelih udeležencih od 26,2 % do 36,8 % oziroma od 8,6 % do 11,6 %. Pri debelih udeležencih s sladkorno boleznijo je bilo zmanjšanje maščobne in puste mase od 17,4 % do 33,7 % oziroma 6,8 % do 9,6 %.

Varnost in neželeni učinki

Skoraj vsi udeleženci v skupini zdravljenja s kafaglutidom Maridbart so poročali o vsaj enem neželenem dogodku, ne glede na vzročnost. Najpogosteje poročane težave so bili gastrointestinalni simptomi, vključno s slabostjo, bruhanjem, zaprtjem, goljufanjem (suhi mozolji) in drisko.

Incidenca neželenih učinkov v prebavilih je bila večja v skupinah brez povečevanja odmerka in manjša v skupinah s povečevanjem odmerka in nižjim začetnim odmerkom. Večina neželenih učinkov je bila blagih do zmernih, poročali pa so tudi o majhnem številu resnih neželenih učinkov. V zdravljenih skupinah sta se zgodili dve smrti, obe pa nista bili povezani z zdravilom. Dogodki, povezani z žolčnikom, so bili pogostejši v skupinah s kafraglutidom Maridbart kot v skupini s placebom. Med poskusnim obdobjem se niso pojavili nobeni nepričakovani varnostni signali.

Pomen

Ta študija 2. faze o odmerku in odzivu kaže, da lahko kafraglutid Maridbart z režimom zdravljenja enkrat na mesec ali manj pogosto znatno zmanjša telesno težo in izboljša nadzor glikemije pri debelih odraslih s sladkorno boleznijo ali brez nje. Ti rezultati, skupaj s sprejemljivim varnostnim profilom kafraglutida Maridbart, podpirajo napredovanje v 3. fazo preskušanja.

Obstoječi dokazi kažejo, da je zmanjšanje telesne teže za vsaj 15 % povezano z jasnimi izboljšavami zdravstvenih rezultatov. V tej študiji je približno 50 % udeležencev izgubilo vsaj 15 % telesne teže z najvišjim odmerkom kafraglutida Maridbart na podlagi konzervativne analize. Po oceni učinkovitosti je ta mejnik doseglo tri četrtine udeležencev. Poleg tega je telesna teža še naprej padala in ni dosegla platoja med 52-tedenskim poskusnim obdobjem. Te prednosti poudarjajo potrebo po dolgoročnejših študijah za popolno oceno učinkovitosti tega dolgodelujočega konjugata peptid-protitelo.

Kafraglutid Maridbart je sestavljen iz dveh identičnih peptidnih analogov GLP-1, konjugiranih z enim monoklonskim antagonistom proti receptorju GIP. Ima razpolovno dobo 21 dni, kar je trikrat dlje od obstoječih najdaljše delujočih tedenskih zdravil proti debelosti. Hrbtenica monoklonskega protitelesa, ki cilja na receptor GIP, je odgovorna za dolgoročno delovanje kafraglutida Maridbart, zaradi česar je zdravilo izbire za povečanje zagona zdravljenja in zmanjšanje bremena zdravljenja. Ta mehanizem je opazen glede na genetski in farmakološki kontekst, saj sta bila tako antagonizem GIP (kot pri kafraglutidu Maridbart) kot agonizem GIP (kot pri tirzepatidu) učinkovita v kombinaciji z agonistom GLP-1, kar poudarja področje aktivnega znanstvenega raziskovanja.

Zlasti rezultati preskušanja kažejo, da je uporaba stopnjevanja odmerka in nižjih začetnih odmerkov povezana z boljšim obvladovanjem neželenih učinkov, kar podpira začetek zdravljenja s kafaglutidom Maridbart pri nižjem začetnem odmerku in s postopnejšim povečevanjem odmerka. V fazi 3 preskušanja kafraglutida Maridbart, ki poteka, se stopnjevanje odmerka izvaja v vseh preskusnih skupinah z bolj postopnim pristopom. Avtorji so tudi priznali omejitve preskušanja, vključno s potrebo po dolgoročnejših podatkih za določitev največje izgube teže, kar bo obravnavano v prihodnjih študijah.

Viri: