Filgotinib bietet neue Aussichten für die Behandlung von Morbus Crohn

Die Studie zeigt das Potenzial von Filgotinib, die Behandlung von Morbus Crohn neu zu definieren, indem es Patienten weltweit eine nachhaltige Remission und verbesserte Sicherheitsergebnisse bietet.

In einer aktuellen Studie veröffentlicht in The Lancet Gastroenterologie und HepatologieForscher bewerten die Wirksamkeit und Sicherheit von Filgotinib, einem bevorzugten Inhibitor der Januskinase (JAK) 1, als Induktions- und Erhaltungstherapie bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn.

Aktuelle Behandlungen für Morbus Crohn

Morbus Crohn ist durch eine transmurale Entzündung gekennzeichnet, die das physische, psychische und soziale Wohlbefinden der betroffenen Personen erheblich beeinträchtigt. Aktuelle Behandlungen zielen darauf ab, eine klinische und endoskopische Remission herbeizuführen und aufrechtzuerhalten, die gesundheitsbezogene Lebensqualität zu verbessern und die Invaliditätsrate zu senken.

Zu den gängigen Arzneimittelklassen zur Behandlung von Morbus Crohn gehören Kortikosteroide, Immunmodulatoren und biologische Therapien, die auf den Tumornekrosefaktor (TNF), Interleukin (IL)-Untereinheiten oder Integrine abzielen. Obwohl Biologika die Patientenergebnisse verbessert haben, sind sie mit zahlreichen Herausforderungen verbunden, darunter primäres Nichtansprechen, sekundärer Wirksamkeitsverlust und Sicherheitsbedenken.

Daher besteht weiterhin ein dringender Bedarf an der Entwicklung alternativer Therapien mit neuartigen Wirkmechanismen zur Behandlung dieser schwächenden Krankheit. JAK-Inhibitoren, einschließlich Upadacitinib, sind vielversprechend; Allerdings ist weitere Forschung unerlässlich, um wirksame, dauerhafte und gut verträgliche Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln.

Über die Studie

In der aktuellen Studie werden die Ergebnisse einer klinischen Phase-III-Studie erörtert, die an 371 Zentren in 39 Ländern durchgeführt wurde. Bei der klinischen Studie wurden die Richtlinien für gute klinische Praxis und die Deklaration von Helsinki eingehalten, wobei ethische Genehmigungen und eine Einverständniserklärung eingeholt wurden.

Studienteilnehmer im Alter zwischen 18 und 75 Jahren mit einem Morbus Crohn-Aktivitätsindex (CDAI) zwischen 220 und 450, aktiver Erkrankung bestätigt durch den Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease (SES-CD) und spezifischen Kriterien für Bauchschmerzen und Stuhlfrequenz berechtigt. Labortests bewerteten Leber-, Nieren- und hämatologische Parameter.

Die Patienten wurden basierend auf der vorherigen Exposition gegenüber einer biologischen Therapie stratifiziert. Biologika-naive Patienten wurden in die Induktionsstudie A aufgenommen, und biologika-erfahrene Patienten wurden in Studie B aufgenommen.

Die Patienten wurden randomisiert und erhielten 11 Wochen lang 200 mg oder 100 mg Filgotinib oder Placebo. Responder, die eine klinische oder endoskopische Remission erreichten, wurden erneut randomisiert und erhielten im Rahmen einer 58-wöchigen Erhaltungsstudie weiterhin ihre Filgotinib-Dosis oder Placebo.

Die Verblindung blieb während des gesamten Studienzeitraums bestehen. Die Wirksamkeit von Filgotinib wurde anhand der klinischen Remission und der endoskopischen Ansprechraten gemessen.

Die Sicherheit der Behandlung wurde durch unerwünschte Ereignisse und pharmakokinetische Bewertungen überwacht. Statistische Analysen gewährleisteten eine genaue Bewertung, indem sie eine umfassende Bewertung des therapeutischen Potenzials von Filgotinib bei der Behandlung von Morbus Crohn lieferten.

Studienergebnisse

Zwischen dem 31. Oktober 2016 und dem 11. November 2022 wurden 2.634 Patienten auf ihre Eignung für die Induktionsstudien untersucht, von denen 707 bzw. 665 in die Induktionsstudien A bzw. B aufgenommen wurden. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert und erhielten 11 Wochen lang 200 mg Filgotinib, 100 mg Filgotinib oder Placebo.

Die Abschlussraten betrugen 89 % in Studie A und 84 % in Studie B. In Woche 11 wurden 335 mit Filgotinib behandelte Patienten zusammen mit 146 mit Placebo behandelten Patienten erneut für die Erhaltungsstudie randomisiert, von denen 48 % die 58-wöchige Erhaltungsphase abschlossen .

Die demografischen Ausgangsdaten und klinischen Merkmale waren in allen Studien in allen Behandlungsgruppen im Allgemeinen ausgeglichen. Die Einführungsstudie A umfasste 75 % weiße, 20 % asiatische und 2 % schwarze oder afroamerikanische Teilnehmer, während Studie B 78 % weiße, 12 % asiatische und 3 % schwarze oder afroamerikanische Teilnehmer umfasste. Der Anteil biologisch vorbehandelter Patienten war in Studie B im Vergleich zu Studie A mit 99 % bzw. 46 % höher.

In der Induktionsstudie A führten 200 mg Filgotinib im Vergleich zu Placebo zu einer höheren, aber nicht statistisch signifikanten Rate an patientenberichtetem Ergebnis (PRO2), klinischer Remission und endoskopischem Ansprechen. In Studie B erzielten 200 mg Filgotinib statistisch signifikante Verbesserungen der klinischen PRO2-Remission um 11,9 %, jedoch nicht beim endoskopischen Ansprechen.

Sekundäre Endpunkte, einschließlich der klinischen CDAI-Remission, zeigten in beiden Studien für 200 mg Filgotinib eine nominelle Signifikanz. In der Erhaltungsstudie übertrafen 200 mg Filgotinib durchweg Placebo in Bezug auf die klinische PRO2-Remission, das endoskopische Ansprechen und die anhaltende klinische PRO2-Remission.

Die Sicherheitsprofile waren in allen Gruppen vergleichbar, wobei die meisten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) leicht oder mittelschwer waren. Zu den häufigsten TEAEs gehörten Bauchschmerzen, Kopfschmerzen und Übelkeit.

Schwerwiegende TEAEs wurden in allen Behandlungsgruppen in Studie A mit ähnlicher Häufigkeit gemeldet, waren jedoch bei 100 mg Filgotinib in Studie B höher. Gastrointestinale Perforationen, die in beiden Induktionsstudien berichtet wurden, wurden als nicht behandlungsbedingt eingestuft.

In der Erhaltungsstudie wurden schwerwiegende TEAEs häufiger unter 200 mg Filgotinib berichtet und umfassten Exazerbationen von Morbus Crohn. In den Induktions- und Erhaltungsstudien traten keine Todesfälle auf. Laboranomalien, Infektionen und pharmakokinetische Daten stützten das Sicherheitsprofil.

Schlussfolgerungen

Die aktuelle klinische Studie hat gezeigt, dass 200 mg Filgotinib eine wirksame Behandlung für Morbus Crohn sind. Die koprimären Erhaltungsendpunkte der klinischen PRO2-Remission und des endoskopischen Ansprechens wurden erreicht, obwohl die Induktionsendpunkte nicht erreicht wurden. Hohe Placebo-Ansprechraten, die auf die Verwendung von Kortikosteroiden zurückzuführen sein könnten, und die Einbeziehung schwer zu behandelnder Patienten könnten die Ergebnisse beeinflusst haben. Insgesamt wurden 200 mg Filgotinib gut vertragen, es gab keine neuen Sicherheitsbedenken und entsprachen somit dem etablierten Sicherheitsprofil.

Quellen: