In einem aktuellen Nature Reviews Immunologie In einer Zeitschriftenstudie bewerten Forscher die Rolle von extrazellulären Neutrophilenfallen (NETs) bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen.
Lernen: Extrazelluläre Neutrophilenfallen bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Bildquelle: Luca9257 / Shutterstock.com
Hintergrund
Neuere Forschungen haben gezeigt, dass Neutrophile, insbesondere NETs, die bei Aktivierung freigesetzt werden, eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten systemischer Autoimmunerkrankungen und bei der Entwicklung komplexer Entzündungsreaktionen spielen, die Organschäden verursachen.
Durch den fehlregulierten Zelltod neutrophiler Zellen können Autoantigene verändert und dem adaptiven Immunsystem präsentiert werden. Dank neuartiger Technologien, die eine bessere Beurteilung von Neutrophilen ermöglichen, lässt sich die Komplexität der Neutrophilenbiologie und ihrer Fehlregulation nun besser verstehen.
NETs bei systemischen Autoimmunerkrankungen
Bei systemischen Autoimmunerkrankungen kann das Immunsystem nicht zwischen sich selbst und körperfremd unterscheiden und reagiert daraufhin auf mehrere Gewebe und Organe, darunter Gelenke, Nieren und Blutgefäße, und schädigt diese.
Zahlreiche Studien haben Neutrophile mit der Pathogenese systemischer Autoimmunität in Verbindung gebracht. Sowohl in menschlichen als auch tierischen Krankheitsmodellen befinden sich diese Immunzellen häufig an den Bereichen der Gewebeentzündung, wo sie die Entzündungsreaktion unterstützen.
Insbesondere die Bildung von NETs hat aufgrund ihres Zusammenhangs mit Autoimmunität Aufmerksamkeit erregt. Viele der von Neutrophilen in NETs erzeugten Autoantigene, darunter doppelsträngige Desoxyribonukleinsäure (DNA), citrullinierte Peptide, Histone, Myeloperoxidase (MPO) und Proteinase 3 (PRTN3), werden bekanntermaßen vom adaptiven Immunsystem angegriffen, wie es bei systemischen Erkrankungen beobachtet wird Autoimmunität.
Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
SLE ist eine systemische Autoimmunerkrankung mit starker Interferonreaktion vom Typ I, die eine hohe Autoreaktivität gegenüber Nukleinsäuren und anderen nuklearen und intrazellulären Komponenten aufweist. Haut, Synovialgelenke, Nieren, Lunge, Blutgefäße und Herz sind einige der vielen Organe, die von dieser weitreichenden Entzündung betroffen sind, was sie zur klassischen systemischen Autoimmunerkrankung macht.
Wenn sich der Zustand verschlechtert, wird die Neutrophilen-spezifische Genexpression in den Neutrophilenpopulationen von SLE-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen verstärkt. Darüber hinaus weisen Neutrophile von Menschen mit SLE einen abnormalen oxidativen Stoffwechsel, eine erhöhte Apoptose und eine verringerte phagozytische Clearance auf.
Im Vergleich zu NETs, die aus Neutrophilen mit normaler Dichte hergestellt werden, zeigen Granulozyten niedriger Dichte (LDGs) von Personen mit SLE eine höhere Neigung, ex vivo NETs zu produzieren. Sie weisen höhere Konzentrationen an modifizierten Autoantigenen und immunstimulierenden Molekülen auf.
Rheumatoide Arthritis
Als häufigste systemische Autoimmunerkrankung stellt die rheumatoide Arthritis eine große Belastung für den Patienten und die Gesellschaft dar. Diese Erkrankung betrifft nicht nur häufig extraartikuläre Gewebe wie die Lunge und das Gefäßsystem, sondern betrifft insbesondere auch die Synovialgelenke, was bei unzureichender Behandlung zu erheblichen Behinderungen führen kann.
Da Neutrophile Enzyme wie Peptidylarginin-Deiminase 4 (PAD4) produzieren, die die Umwandlung von Arginin in Citrullin katalysieren, sind sie eine Hauptquelle für citrullinierte Antigene. Insbesondere in den Anfangsstadien der Erkrankung weisen Patienten mit rheumatoider Arthritis eine Fülle von Neutrophilen in ihren entzündeten Gelenken auf, die lokal NETs produzieren können.
Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen erhöhte Mengen an NETs im Blut auf, die mit den Spiegeln von Anti-Citrullin-Protein-Antikörpern (ACPAs) und anderen systemischen Entzündungsmarkern korrelieren.
Neutrophile bei systemischer Autoinflammation
Entzündungsreaktionen betreffen in erster Linie angeborene Immunzellen wie Neutrophile, die die Hauptursache für autoinflammatorische Erkrankungen sind. Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass die genaue Unterscheidung zwischen Autoinflammation und Autoimmunität eine Herausforderung sein kann. Anstelle zweier getrennter Ereignisse können diese Prozesse die Extreme eines Entzündungsspektrums sein.
Adenosin-Desaminase-2-Mangel
Adenosin-Desaminase 2 (ADA2) ist ein Protein, das für den Abbau von extrazellulärem Adenosin verantwortlich ist und hauptsächlich von myeloischen Zellen exprimiert wird. Der Adenosin-Desaminase-Mangel (DADA2) ist durch eine monogene Vaskulitis gekennzeichnet, die durch eine biallelische Mutation im ADA2-Gen verursacht wird.
DADA2 weist eine Vielzahl klinischer Manifestationen auf, darunter Vaskulitis und Autoinflammation. Darüber hinaus steigen aufgrund der geringeren Proteinaktivität der ADA2-Mutation die extrazellulären Adenosinspiegel an, was durch Bindung an neutrophile A1- und A3-Adenosinrezeptoren zur Entwicklung von NETs führen kann.
Menschen, die an DADA2 leiden, haben auch einen höheren Anteil an LDGs im Umlauf, die NETs bilden können. Im Vergleich zu NETs, die von gesunden Kontrollpersonen stammen, bewirken diese NETs, dass Makrophagen mehr entzündliche Chemikalien wie Tumornekrosefaktor (TNF) produzieren, was möglicherweise auf Variationen in der molekularen Zusammensetzung der NETs zurückzuführen ist.
PAPA-Syndrom
Pyogene Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne-Syndrom (PAPA) können sich auf verschiedene Weise manifestieren, einschließlich Arthritis, bei der es zu einer sterilen Gelenkansammlung von Neutrophilen kommt. Dieser Zustand wird häufig bei Kindern diagnostiziert.
In mehreren Studien wurde eine erhöhte NET-Produktion und eine verringerte NET-Clearance bei Neutrophilen von Patienten mit PAPA-Syndrom festgestellt. Darüber hinaus reagieren Neutrophile bei Patienten mit PAPA-Syndrom im Vergleich zu den Neutrophilenwerten bei gesunden Kontrollpersonen stärker auf Interleukin 1 (IL-1). Die Inkubation dieser Neutrophilen mit Anakinra, einem IL-1-Rezeptorantagonisten, kann die NET-Bildung unterdrücken.
In Hautbiopsien von Patienten mit PAPA-Syndrom wurden NET-Reste gefunden, die in die Haut eingedrungen sind und mit entzündlichen Zytokinen und erhöhten Neutrophilen-Transkriptionsreaktionen in Verbindung stehen. Insgesamt wurde über einen Zusammenhang zwischen IL-1 und fehlregulierten Neutrophilenreaktionen bei der Pathogenese des PAPA-Syndroms berichtet.
Schlussfolgerungen
Die aktuelle Studie berichtet, dass Neutrophile bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen eine bedeutende Funktion haben. Indem sie auf Gewebe abzielen, um eine entzündliche Umgebung zu fördern und Neoepitope zu produzieren, spielen Neutrophile eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Autoimmunerkrankungen.
Referenz:
- Wigerblad, G., Kaplan, MJ (2022). Extrazelluläre Neutrophilenfallen bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Nature Reviews Immunologie. doi:10.1038/s41577-022-00787-0
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