Ein internationales Forschungskonsortium unter der Leitung von Wissenschaftlern der UC San Francisco hat signifikante Unterschiede zwischen den Darmbakterienprofilen von Patienten mit Multipler Sklerose (MS) und gesunden Personen sowie zwischen MS-Patienten, die unterschiedliche medikamentöse Behandlungen erhalten, aufgezeigt. Während einige dieser Änderungen bereits zuvor gemeldet wurden, werden die meisten zum ersten Mal gemeldet. Die Gruppe deckte auch neue Mechanismen auf, durch die diese Bakterien möglicherweise die Krankheitsentwicklung und das Ansprechen auf die Behandlung beeinflussen können.
In den letzten Jahren haben Wissenschaftler zunehmend Verbindungen zwischen Darmbakterien und einer Reihe von Krankheiten hergestellt – nicht nur Erkrankungen des Darms – einschließlich Diabetes und Arthritis. Das Gebiet der Mikrobiomstudien hat sich mit den Fortschritten in der DNA-Sequenzierung in den frühen 2010er Jahren wirklich geöffnet, die es Wissenschaftlern ermöglichten, sich ein detailliertes Bild davon zu machen, welche Bakterien in Proben von Stuhl, Blut, Schleimhautgewebe und Haut vorhanden sind.
Bis vor kurzem stammten die meisten experimentellen Beweise für einen Zusammenhang zwischen Darmbakterien und MS aus der Forschung an Mäusen. Studien am Menschen hatten widersprüchliche Ergebnisse geliefert – teilweise aufgrund der geringeren Teilnehmerzahl und des Versäumnisses, die Auswirkungen der Umwelt auf das Mikrobiom einer Person zu untersuchen. Wo man lebt – auf dem Land oder in der Stadt, auf einem Berggipfel oder neben einer Ölraffinerie – spielt eine große Rolle für die Bakterien, die unser Körper beherbergt.
Um diese Einschränkungen zu umgehen, rekrutierte das Konsortium von Wissenschaftlern, die an der International Multiple Sclerosis Microbiome Study (IMSMS) teilnahmen, eine große Anzahl von MS-Patienten aus drei Kontinenten und selektierte genetisch nicht verwandte Kontrollpersonen aus denselben Haushalten wie die Patienten. Es war das erste Mal, dass diese Methodik in einer so großen Studie verwendet wurde. Die Studie, die am 15. September 2022 in Cell veröffentlicht wurde, beschreibt Unterschiede zwischen den Darmmikrobiomprofilen von 576 Patienten und einer gleichen Anzahl von Haushaltskontrollen in den Vereinigten Staaten, dem Vereinigten Königreich, Spanien und Argentinien. Die Ergebnisse könnten zu neuen Therapeutika führen, die entweder die Manipulation des Mikrobioms oder diätetische Eingriffe beinhalten.
Dies ist die Referenzstudie, die in den kommenden Jahren von der Branche verwendet werden wird.“
Sergio Baranzini, PhD, Inhaber des Heidrich Family and Friends Stiftungslehrstuhls für Neurologie und Mitglied des UCSF Weill Institute for Neurosciences
Sergio Baranzini ist der Hauptautor der neuen Studie.
Mit ihrem innovativen Protokoll konnten Baranzini und seine Kollegen Dutzende neuer Bakterienarten identifizieren, die mit MS in Verbindung gebracht werden, und andere Arten bestätigen, die zuvor nur mit der Krankheit in Verbindung gebracht wurden. „Wir waren überrascht von der Anzahl der Arten, die bei MS im Vergleich zu Kontrollen unterschiedlich vorhanden waren“, sagte Baranzini. Sie fanden auch heraus, dass die größte Variationsquelle bei Bakterienarten mit dem geografischen Standort der Teilnehmer zusammenhängt, was die Bedeutung des Standorts und der lokalen Variationen in der Ernährung für das Darmmikrobiom bestätigt. Die zweitgrößte Variationsquelle war der Krankheitsstatus eines Teilnehmers, was die Forscher erwartet hatten.
Die Studie war die zweite in einer Reihe, die von iMSMS durchgeführt wurde, einem internationalen Konsortium, das 2015 gegründet wurde, um die Rolle von Darmbakterien bei der Anfälligkeit, dem Fortschreiten und dem Ansprechen auf eine Therapie der MS zu bestimmen. Die erste Studie validierte das Haushaltskontrollprotokoll und zeigte, dass es die statistische Aussagekraft in populationsbasierten Mikrobiomstudien erhöht.
Die Ergebnisse der Studie seien in erster Linie beschreibend, räumt Baranzini ein. „Wenn man sich das Mikrobiom ansieht, gibt es zwei Fragen, die normalerweise gestellt werden“, sagte er. „Das erste ist ‚Wer ist da?‘ Das versuchen wir in diesem Artikel zu beantworten. Die zweite lautet: ‚Was tun sie?‘“
Die Beantwortung der zweiten Frage erfordert mechanistische Studien mit einzelnen Bakterien, um deren Stoffwechselprofile zu verstehen. Dennoch erhielten die Forscher einige Hinweise darauf, was die gefundenen Bakterien tun, indem sie die potenziellen Wege untersuchten, die diese Bakterien kodieren.
„Wenn wir wissen, welche Gene von welcher Art wir in Fällen und Kontrollen identifizieren können, können wir nun damit beginnen, zu rekonstruieren, welche potenziellen Signalwege bei Patienten und Kontrollen aktiv sind“, sagte Baranzini.
Beispielsweise scheinen einige der Bakterien, die das Team für MS in Verbindung gebracht hat, eine Rolle dabei zu spielen, Menschen bei der Verarbeitung von Fasern aus Pflanzen zu unterstützen, deren Nebenprodukte bei MS-Patienten tendenziell in erhöhten Konzentrationen gefunden werden. Andere Arten scheinen einen Einfluss auf Entzündungen und die Energieproduktionsmaschinerie der Zelle zu haben.
Die Forscher fanden auch heraus, dass Patienten, die mit einem als Interferon beta-1a bekannten Immunmodulator, der ältesten MS-Therapie, behandelt wurden, geringere Konzentrationen an kurzkettigen Fettsäuren in ihrem Stuhl und höhere Konzentrationen in ihrem Blut aufweisen. Kurzkettige Fettsäuren sind für ihre entzündungshemmenden Eigenschaften bekannt, was darauf hindeutet, dass Interferon wirkt, indem es den Transport dieser Moleküle aus dem Darm in den Blutkreislauf erhöht, was laut Baranzini einer der Wirkmechanismen von Interferon sein könnte.
Die iMSMS-Gruppe wird weiterhin Patienten rekrutieren und nach Deutschland und Kanada expandieren, bis die Gesamtzahl der Teilnehmer in der Kohorte 2000 erreicht. Ab diesem Herbst wird sie auch eine Untergruppe von Patienten über zwei Jahre verfolgen, um zu sehen, wie sich ihre Darmmikrobiota verändert Ansprechen auf die Behandlung, Änderungen des Lebensstils und Fortschreiten der Krankheit. Alle Daten aus diesen Studien werden öffentlich zugänglich sein.
„Dies ist ein Beispiel dafür, wie große Wissenschaft nur gemeinsam erreicht werden kann“, fügte er hinzu. „Im iMSMS haben wir wirklich die besten und klügsten Forscher auf dem Gebiet der Mikrobiomforschung und der Multiplen Sklerose zusammengebracht, und sie alle ziehen an einem Strang.“
Quelle:
Universität von Kalifornien – San Francisco
Referenz:
iMSMS Consortium., (2022) Gut microbiome of multiple sclerosis patients and paired Healthy Haushaltskontrollen offenbaren Assoziationen mit Krankheitsrisiko und -verlauf. Zelle. doi.org/10.1016/j.cell.2022.08.021.
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