In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie Molekularer Stoffwechseluntersuchten die Forscher die Auswirkungen umweltbedingter und genetischer Störungen des zirkadianen Rhythmus auf die Synchronisation der peripheren zirkadianen Uhr und Mikrobiom-Oszillationen im Magen-Darm-Trakt.
Hintergrund
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Es ist bekannt, dass die zentrale zirkadiane Uhr in den suprachiasmatischen Kernen (SCN) des Hypothalamus den Schlaf und andere rhythmische Aktivitäten reguliert und humorale und neuronale Signale moduliert, die die peripheren zirkadianen Uhren synchronisieren, um sich an Veränderungen in der Umgebung anzupassen. Darüber hinaus verfügen verschiedene Organe über periphere Uhren, im Wesentlichen Uhrengene, die die physiologische Aktivität durch gewebespezifische uhrgesteuerte Gene regulieren.
Störungen der zentralen Uhr aufgrund interner und externer Zeitverschiebungen, wie z. B. durch Jetlag oder Nachtschichten, verursachen eine Desynchronisation zwischen den verschiedenen peripheren Uhren, von der angenommen wird, dass sie den gesamten Stoffwechsel verändert. Studien haben Korrelationen zwischen Störungen des zirkadianen Rhythmus und Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes und Fettleibigkeit gefunden. Darüber hinaus wurden auch Zusammenhänge zwischen zirkadianen Störungen und Veränderungen der Zusammensetzung und Rhythmen des Darmmikrobioms beobachtet. Die Rolle der zentralen und peripheren Störung der zirkadianen Uhr und der daraus resultierenden Ungleichgewichte des Darmmikrobioms bei Stoffwechselstörungen bleibt jedoch unklar.
Über das Studium
In der vorliegenden Studie bestimmten die Forscher die Uhr-Genexpression in verschiedenen Magen-Darm-Geweben mithilfe der quantitativen Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (qRT-PCR) in verschiedenen Mausmodellen.
Genetische zirkadiane Störungen wurden unter Verwendung von Mäusen mit dem SCN-spezifischen Gehirn- und Muskel-Arnt-like-Protein-1 (Bmal1)-Knockout (Bmal1SCNfl/-) untersucht, während Wildtyp-Mäuse, die stimulierter Schichtarbeit (SSW) ausgesetzt waren, verwendet wurden, um den zirkadianen Umgebungsrhythmus zu testen Störungen. Alle Mäuse hatten einen Zeitplan von 12 Stunden Licht und 12 Stunden Dunkelheit. Die Mäuse der SSW-Gruppe wurden dann verschobenen Hell-Dunkel-Zeitplänen und Jetlag-Zeitplänen ausgesetzt, während die Bmal1SCNfl/-Mäuse für unterschiedliche Zeiträume in konstanter Dunkelheit gehalten wurden.
Aktivitätsprofile wurden basierend auf Laufradaktivität berechnet. Ein Nahrungsaufnahme-Monitor wurde verwendet, um Ernährungsprofile zu bestimmen, und Kotproben wurden analysiert, um die Energieassimilationseffizienz zu bewerten. Die Kotproben wurden auch auf die Zusammensetzung von Gallensäure und kurzkettigen Fettsäuren analysiert.
Kernspinresonanz-(NMR)-Messungen bestimmten die Zusammensetzung des Körpers aus Fett, freier Flüssigkeit und fettfreier Masse. Gewebe- und Blutproben der getöteten Mäuse wurden dann verwendet, um die Darmpermeabilität, Triglycerid- und Plasmaglukosespiegel zu messen. Zur Bestimmung der Zusammensetzung und Funktionalität des Mikrobioms wurde eine Hochdurchsatzsequenzierung der 16S-ribosomalen Ribonukleinsäure (rRNA) und eine Klassifizierung enzymatischer Gene durchgeführt.
Die Genexpression einer Reihe von Genen, darunter Bmal1, zirkadiane Periode 2 (Per2), Nuklearrezeptor-Unterfamilie 1, Gruppe D, Mitglied 1 (NR1D1 oder Rev-erbα) und D-Stelle des Albumin-Promotor-Bindungsproteins (Dbp) wurde unter Verwendung von qRT-PCR bestimmt . Keimfreie Mikrobiomtransfers von Mäusen mit gestörter zirkadianer Uhr auf Wildtypmäuse wurden ebenfalls durchgeführt, um die Auswirkungen des veränderten Mikrobioms auf die physiologische Funktion zu verstehen.
Ergebnisse
Die Ergebnisse berichteten von einer Desynchronisation der peripheren zirkadianen Uhren in Magen-Darm-Geweben und Mikrobiom-Arrhythmie aus genetischen und umweltbedingten zirkadianen Störungsmodellen. Veränderungen wurden insbesondere bei mikrobiellen Taxa beobachtet, die am Lipid- und Zuckerstoffwechsel und der Fermentation von kurzkettigen Fettsäuren beteiligt sind.
Bei den Bmal1SCNfl/-Mäusen war die Arrhythmie des Mikrobioms mit Adipositas, Störungen der Glukosehomöostase und Gewichtszunahme verbunden. In ähnlicher Weise zeigten die SSW-Mäuse eine Zunahme des Körpergewichts und des Plasmaglukosespiegels, die mit störenden Oszillationsmustern des Mikrobioms verbunden waren.
Darüber hinaus zeigten Bmal1SCNfl/-Mäuse gestörte Nahrungsaufnahmerhythmen, wenn sie in konstante Dunkelheit versetzt wurden, während die Nahrungsaufnahmemuster in SSW-Mäusen weiterhin rhythmisch, aber phasenverschoben waren. Die Autoren glauben, dass der Verlust des Mikrobiomrhythmus in beiden Gruppen mit zirkadianer Störung entweder auf eine Änderung des Ernährungsverhaltens, einen Verlust der Synchronität zwischen den peripheren Uhren des Magen-Darm-Trakts oder auf beides zurückzuführen sein könnte.
Die Bmal1SCNfl/-Mäuse zeigten einen stärkeren Verlust der Mikrobiom-Rhythmik, mit Änderungen der mikrobiellen Diversität auf Familien- und Stammebene. Einige Taxa behielten jedoch die Rhythmik in besonderem Maße bei, was auf veränderte, aber funktionierende periphere Uhren oder andere intrinsische Faktoren in den Bakterien zurückgeführt werden könnte.
Die Transferexperimente zeigten eine Störung der gastrointestinalen Homöostase und eine Körpergewichtszunahme bei Wildtyp-Mäusen, die mit arrhythmischen Mikrobiomen von Mäusen mit gestörter Uhr kolonisiert waren. Die Wildtyp-Mäuse zeigten auch eine veränderte Genexpression von CCGs und Genen der peripheren Uhr.
Schlussfolgerungen
Insgesamt deuteten die Ergebnisse darauf hin, dass die genetische oder umweltbedingte Störung der zentralen zirkadianen Uhr und die anschließende Asynchronisation der peripheren gastrointestinalen Uhr stark mit Arrhythmie des Darmmikrobioms und funktionellen Veränderungen verbunden sind, die zu Stoffwechselanomalien führen.
Die Studie hebt die Rolle von Lebensstilen hervor, die den circadianen Rhythmus stören, bei der Entwicklung von Stoffwechselstörungen wie Fettleibigkeit und Diabetes und betont die Bedeutung von Mikrobiom-Rhythmen für die Stoffwechselgesundheit.
Referenz:
- Altaha, B., Heddes, M., Pilorz, V., Niu, Y., Gorbunova, E., Gigl, M., Kleigrewe, K., Oster, H., Haller, D. & Kiessling, S. (2022). Genetische und umweltbedingte zirkadiane Störungen führen durch Veränderungen im Darmmikrobiom zu einer Gewichtszunahme. Molekularer Stoffwechsel, 101628. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2022.101628, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212877822001971
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