Die Pitt -Studie stellt einen neuen Auslöser tödlicher Form von Eierstockkrebs auf

Forscher der Universität Pittsburgh haben einen neuartigen Auslöser einer tödlichen Form von Eierstockkrebs identifiziert: eine Untergruppe von Vorläuferzellen, die sich in einem ekelhaften Röhrchen -unterstützenden Gewebe oder Stroma befinden.

Die Entdeckung dieser Hochrisikokellen, beschrieben in einer neuen Studie, die heute veröffentlicht wurde KrebserdeckungEin Journal der American Association for Cancer Research könnte den Weg für bessere Ansätze zur Vorbeugung und Erkennung hochgradiger seröser Ovarialkarzinom (HGSOC), der häufigsten Form von Eierstockkrebs, ebnen, das jedes Jahr mehr als 12.000 Frauen in den USA tötet.

Eierstockkrebs ist die häufigste Todesursache bei gynäkologischem Krebs in der westlichen Welt, aber wir haben derzeit keine Möglichkeit, ihn früh zu erkennen und keine Präventionsstrategien, abgesehen von der chirurgischen Kastration, die nur bei Frauen mit hohem Risiko angezeigt wird. Das Verständnis der zugrunde liegenden Biologie, wie sich Eierstockkrebsformen formen, ist entscheidend, um die Ergebnisse für unsere Patienten zu verbessern. „

Lan Coffman, MD, Ph.D. Co-Senior-Autor, Assoziierter Professor für maligne Hämatologie und medizinische Onkologie an der Pitt School of Medicine und Mitglied des Magee-Womens Research Institute und des UPMC Hillman Cancer Center

HGSOC beginnt in den Eileiter, wenn sich gesunde Epithelzellen in Vorläuferläsionen verwandeln, die als seröse intraepitheliale Karzinom (STIC) bekannt sind. Ähnlich wie präkanzeröse Dickdarmpolypen zu kolorektalem Krebs werden, entwickeln sich häufig Stik -Läsionen zu HGSOC -Tumoren.

Aber warum werden gesunde Zellen STIC? Um herauszufinden, wandten sich Coffman und ihr Team an das Stroma, das nicht krebsartige Bindegewebe, das Krebs hilft, zu wachsen.

„Die meisten Forscher haben sich auf die Epithelzellen konzentriert, die sich in diese stichtlichen Läsionen und schließlich in Krebs verwandeln“, sagte Coffman. „Bis jetzt hat niemand die umgebende stromale Mikroumgebung dieser Läsionen wirklich betrachtet.“

Im Stroma von Eierstockkrebs werden eine Art Vorläuferzelle, die normalerweise an Wachstum und Reparatur von gesunden Gewebe beteiligt sind – mesenchymale Stammzellen (MSCs) – durch Tumorzellen neu programmiert, um das Krebswachstum zu unterstützen. Coffman begann damit, wann sich diese krebsassoziierten MSCs bilden und wie früh sie eine Rolle bei der Krebsbildung spielen.

Als sie und ihr Team MSCs in den Eileiter von Patienten, die keinen Krebs hatten, profilierten, waren sie überrascht, Zellen zu finden, die wie krebsassoziierte MSCs bei diesen gesunden Frauen aussahen. Diese Zellen, die die Forscher mit hohem Risiko -MSCs nannten, waren bei Frauen mit einem höheren Risiko für Ovarialkarzinom – jene im Alter oder bei Mutationen im BRCA -Gen – häufiger, was darauf hindeutet, dass sie eine Rolle bei der Krebsinitiation spielen.

Wenn die Forscher diese Hochrisiko-MSCs in Organoide oder Mini-Organe einführten, die aus dem Eileiter des Patienten stammen, transformierten gesunde Epithelzellen in Krebszellen.

„MSCs mit hohem Risiko fördern DNA-Schäden in Epithelzellen und helfen dann diesen mutierten Zellen überleben“, erklärte Coffman. „Es ist der perfekte Sturm für die Initiierung von Krebs.“

Hochrisiko-MSCs förderten auch Tumorzellwachstum und eine erhöhte Resistenz gegen ein Chemotherapie-Medikament.

Auf der Suche nach einem Mechanismus, warum MSCs mit hohem Risiko Eierstockkrebs treiben, stellten die Forscher fest, dass diese Zellen einen Verlust eines Antioxidans namens AMP-Kinase aufweisen. Niedrigere AMP -Kinase -Spiegel führten zu höheren Spiegeln eines Proteins namens WT1, was wiederum die Bildung von Verbindungen trug, die DNA -Schäden verursachen.

„Dies ist der erste Bericht, dass stromale Veränderungen in der Eileiter tatsächlich eine ursächliche Rolle bei der Initiierung von Eierstockkrebs spielen“, sagte Coffman. „Es zeigt auch auf einen Weg, auf dem wir möglicherweise eingreifen können.“

Beispielsweise könnten bereits vorhandene Medikamente, die die AMP -Kinase hochregulieren, möglicherweise frühe Veränderungen des Stroma verhindern oder umkehren, die zu Eierstockkrebs führen.

Die Ergebnisse könnten auch Ansätze für die frühzeitige Erkennung beeinflussen, die für Eierstockkrebs schmerzlich fehlen. Laut Coffman könnten Verbindungen, die von Hochrisiko-MSCs, die im Blutkreislauf nachweisbar sind, als Biomarker für Eierstockkrebs im Frühstadium dienen.

Weitere Autoren der Studie waren Geyon Garcia, Taylor Orellana, MD, Grace Gorecki, MD, Leonard Frisbie, Roja Baruwal, Swathi Suresh, Ester Goldfeld, MD, Ian MacFawn, Ph.D., Ananya Britt, Macy Hale, Brian, Ph.d. Ph. Ian Beddows, Ph.D., und Hui Shen, Ph.D., beide vom Van Andel Research Institute; Amal Taher Elhaw von Pitt und Penn State University; und Ronny Drapkin, MD, Ph.D., der University of Pennsylvania.

This research was supported by Tina’s Wish (The Honorable Tina Brozman Foundation), the Department of Defense (W81XWH-22-1-0852 and OC210139) and the National Institutes of Health (P50CA272218-01A1, U01 AG077923, P50 CA228991, R01CA242021, S10OD028483 and P30CA047904).

Quellen: