Forscher verknüpfen 9 Blutproteine ​​mit Brustkrebs und schlagen 3 Medikamente zur Wiederverwendung vor

Können Proteine ​​in Ihrem Blut Brustkrebs vorhersagen und helfen? Eine neue groß angelegte Studie deckt wichtige Biomarker auf und verbindet sie mit vorhandenen Medikamenten, was Hoffnung auf gezielte Therapien bietet.

In einer kürzlich in der Zeitschrift kürzlich studierten Studie KommunikationsbiologieDie Forscher verwendeten eine neuartige kombinierte Mendelsche Randomisierungsanalyse (MR), um 62 Plasmaproteine ​​(einschließlich 9 mit robuster Unterstützung, 13 mit mittlerer Unterstützung und 40 mit begrenzter Unterstützung) im Zusammenhang mit Brustkrebs und seiner Luminal -A- oder B -Subtypen zu identifizieren.

Im Gegensatz zu früheren Ansätzen, die nur eine einzelne MR-Analyse zu begrenzten Kohorten verwenden, verwendete diese Studie sowohl MR-Sample-MR (TSMR) als auch zusammenfassende MR (SMR) für eine Kohorte von fast 250.000 Teilnehmern.

Die Ergebnisse von beiden menschlichen Modellen zeigten 9 robuste und 13 mittelgroße Plasmaproteingene. Zu den robust assoziierten Proteinen gehören: 1. Brustkrebs – ULK3, ASIP, CSK, TLR1; 2. Luminal A – ADH5, ULK3, SARS2, UBE2N; 3. Luminal B – PEX14. Sechs der neun robusten Proteine ​​wurden durch murine Phänotypdaten unterstützt, was ihre Relevanz für immune und hämatopoetische Systeme bestätigte.

Die Verringerung der CSK- und ULK3 -Expression bei Krebs gegenüber gesundem Gewebe wurde jedoch im menschlichen Gewebe durch Immunhistochemie beobachtet.

Drei vorhandene Arzneimittel (TG100801, Hydrochlorothiazid und Imatinib) wurden als genetisch oder biologisch mit diesen Proteinen verbunden, aber ihre Wirkmechanismen und therapeutische Relevanz bei Brustkrebs müssen weiterhin aufgeklärt werden.

Hintergrund

Brustkrebs (BC) ist eine schwerwiegende nicht übertragbare Krankheit, die durch unkontrolliertes Brustzellwachstum verursacht wird. BC und seine vier Subtypen verursachen weltweit die am stärksten krebsbedingten Todesfälle bei Frauen (24,5% Inzidenz; 15,5% Mortalität, 685.000 Todesfälle).

Jüngste Untersuchungen haben sich aufgrund ihrer Rolle bei der Identifizierung von Krankheiten auf Plasmaproteine ​​zugewandt, um Einblicke zu erhalten. Frühere Studien haben gezeigt, dass Plasmaproteindysregulation bei Krankheiten wie IBD und CVD.

Mendelsche Randomisierungsstudien (MR) verwenden die Genvariation, um kausale Effekte zwischen Expositionen und Ergebnissen zu identifizieren. Trotz des Fortschritts hat die BC-Forschung in der Vergangenheit mit kleinen Stichprobengrößen, begrenzten Dauern und übermäßigen Abhängigkeiten zu einzelnen MR-Methoden zu kämpfen.

Über die Studie

Diese Studie überwindet frühere Einschränkungen durch Integration von MR -Methoden zur Untersuchung der Plasmaproteinvariation, der Arzneimittelentdeckung und der biologischen Mechanismen.

Die Genotypisierungsdaten stammten aus dem Breast Cancer Association Consortium (247.173 Proben), und Plasma -Proteomdaten stammten aus Decodes (4.907 Proteine ​​aus 35.559 Personen). Einschlusskriterien für PQTLs waren: (i) genomweite Signifikanz (p <5 × 10⁻⁸); (ii) außerhalb der MHC -Region (CHR6, 25,5–34,0 MB); (iii) eindeutiges LD -Klumpen (R² <0,01, 10.000 kb Fenster); (iv) cis-wirkende PQTLs.

MR -Analysen behandelten Plasmaproteine ​​als Exposition und BC -Subtypen als Ergebnisse. Die Assoziationen wurden durch Kolokalisierung validiert, um Robustheit zu testen. Genemania wurde für die Interaktionszuordnung verwendet; Die Pathway -Analyse hat biologische Funktionen geklärt.

Mausgenom -Informatik- und TICI -Datenbanken lieferten Maus -Knockout- und Immuninfiltrationsdaten. Bemerkenswerter, während Mausmodelle die Genrelevanz der Gene unterstützten, wurden CSK- und ULK3 -Expressionsänderungen nur in menschlichen Geweben beobachtet. Die Arzneimittelkandidaten wurden unter Verwendung von Medikamentenbank, DGIDB, CHEMBL und der therapeutischen Zieldatenbank abgestimmt.

Studienergebnisse

Von 4.907 Proteinen erfüllten 1.815 die PQTL -Kriterien und wurden analysiert. Zweiundsechzig zeigten einen Zusammenhang mit Brustkrebs oder seinen Subtypen.

Die Kolokalisation ergab: – 9 robuste Proteine ​​(z. Diese Gene spielen eine Rolle bei der Immunität und der Blutkörperchenregulation.

Die Überexpression von CSK und ULK3 in MCF-7-Zellen hemmte die Proliferation und Migration, bestätigt durch In-vitro-Tests. Eine hohe ULK3-Expression war auch mit einem verlängerten rezidivfreien Überleben verbunden, insbesondere bei einem Brustkrebs. Die GO -Analyse zeigte Anreicherung des Kerntransports, der Blutkoagulation und des Nucleozytoplasmatiktransports.

In zellulären Komponenten (CC) wurde das endoplasmatische Retikulum -Lumen angereichert (p = 0,001). Für molekulare Funktionen (MF) war die Endopeptidase-Inhibitor-Aktivität vom Serintyp signifikant (p = 0,0005). Die Analyse der Krankheitsteologie (DO) zeigte eine Anreicherung bei Nephritis (P = 0,026), Glomerulonephritis (P = 0,014), Störungen des Lipidstoffwechsels (P = 0,007) und Gebärmutterhalskarzinom (P = 0,017).

Drei Medikamente (TG100801, Hydrochlorothiazid und Imatinib) wurden für ihre genetischen Assoziationen mit den robusten Proteinen ULK3, CSK und ADH5 gekennzeichnet. Ihre klinische Wirksamkeit bei Brustkrebs wurde jedoch nicht festgestellt und erfordert weitere Studien.

Zu den Einschränkungen gehören Daten hauptsächlich von Personen europäischer Vorfahren und Proteinbeschränkungen, die auf Personen in der Decoded -Datenbank beschränkt sind. Frühphasen-Medikamente könnten ebenfalls übersehen worden sein.

Schlussfolgerungen

Diese groß angelegte Studie identifizierte 62 Plasmaproteine, die mit Brustkrebs assoziiert sind, einschließlich 9 mit starken Beweisen. Es wurden potenzielle Wege und Funktionen beschrieben, die zum Tumorverhalten wie Zellmigration und Proliferation beitragen.

Eine umfassende Arzneimitteldatenbanksuche identifizierte TG100801, Hydrochlorothiazid und Imatinib als potenzielle Kandidaten für zukünftige Brustkrebstherapien.

Eine hohe Expression von ULK3 war mit einem verbesserten rezidivfreien Überleben verbunden, was auf einen möglichen prognostischen Wert bei Luminal A Brustkrebs hinweist. Diese Entdeckungen vertiefen unser Verständnis der BC -Biologie und unterstützen die Entwicklung gezielter, personalisierter Therapien.

Diese Studie unterstreicht den Wert der Integration genetischer, funktionaler und pharmakologischer Daten in die Arzneimittelentdeckung.

Quellen: