Die Studie identifiziert Immunbiomarker für personalisierte Therapien bei pädiatrischen Keimzelltumoren

Eine vom Molecular Oncology Research Center (CPOM) im Hospital de Amor in Barretos (ehemals Barretos Cancer Hospital) im Bundesstaat São Paulo, Brasilien, durchgeführte Studie hat mögliche Biomarker identifiziert, die die Entwicklung von personalisierteren Therapien für pädiatrische Keimzelltumoren (GCTs) leiten könnten. Obwohl GCTs nur 3% der Krebserkrankungen im Kindesalter ausmachen, fordern sie Ärzte und Forscher aufgrund ihrer Vielfalt und der Toxizität der verfügbaren Behandlungen heraus.

Der Hauptansatz ist heute eine Operation in Kombination mit Chemotherapie. Dieses Protokoll ist zwar in vielen Fällen wirksam, ist jedoch für alle Tumor-Subtypen nicht gleich wirksam und kann langfristige Nebenwirkungen verursachen. Aus diesem Grund beschlossen Forscher des Hospital de Amor, das „Immunumfeld“ von GCTs zu untersuchen. Mit anderen Worten, sie wollten verstehen, wie die Immunzellen eines Patienten mit Tumorzellen interagieren. Ihr Ziel war es, Muster zu identifizieren, die erklären, warum einige Tumoren aggressiver als andere sind, und neue therapeutische Ziele zu identifizieren, insbesondere solche, die mit einer Immuntherapie verbunden sind.

Keimzelltumoren können sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern und Jugendlichen auftreten. In der pädiatrischen Bevölkerung sind sie sehr selten und machen etwa 3% der Tumoren aus. Aufgrund ihrer Seltenheit und Heterogenität sind sie schwierige Tumoren zu untersuchen. „

Mariana Tomazini, Studienberaterin und Forscherin am CPOM

Laut Tomazini können GCTs an verschiedenen Orten auftreten, einschließlich der Eierstöcke, der Hoden, des Zentralnervensystems und des Retroperitoneum. Sie können auch als unterschiedliche histologische Typen auftreten, die Variationen des zellulären Erscheinungsbilds und des Wachstumsmusters sind. „Es ist wie eine ‚Signatur‘ des Tumors, ein Nachname. Dies liegt daran, dass wir innerhalb desselben Organs Tumore mit unterschiedlichen Eigenschaften haben können. Dieser Subtyp oder histologische Typ hilft Ärzten, die Diagnose zu definieren und die beste Behandlungsstrategie auszuwählen“, sagt Tomazini.

Die von FAPESP (Projekte 19/07502-8 und 23/07073-5) finanzierte Forschung, die von FAPESP finanziert wurde, wurde im Rahmen des Master-Projekts von Lenilson Silva durchgeführt. Silva analysierte Proben von 17 pädiatrischen Patienten, bei denen zwischen 2000 und 2021 Keimzelltumoren diagnostiziert wurden. Von diesen waren 11 Ovarien, drei waren testikulär und drei waren im Zentralnervensystem. Zum Vergleich wurden auch vier normale tumorfreie Gewebe verwendet. Die Ergebnisse wurden im Journal veröffentlicht Grenzen in der Immunologie.

Die Wissenschaftler bewerteten die Expression von ungefähr 800 immunsystembedingten Genen und das Vorhandensein verschiedener Arten von Immunzellen, die die Tumoren basierend auf den Gewebeproben infiltrieren. Anschließend verglichen sie diese Daten mit Genexpressionsdaten von adulten Tumoren in öffentlichen Datenbanken und suchten nach Ähnlichkeiten und Unterschieden zwischen Altersgruppen.

Tomazini erklärt, dass das Ziel genau war, zu verstehen, wie sich das Immunsystem in jeder Art von Tumor verhält. „Aus dieser Analyse haben wir gesehen, dass verschiedene Histologien ein ausgeprägtes Immunprofil haben. Dies hilft, den Tumor besser zu charakterisieren, zu verstehen, warum einige aggressiver sind, und gleichzeitig mögliche therapeutische Ziele identifizieren. Es ebnet den Weg für zukünftige Studien, die sich auf die Immuntherapie konzentrieren“, sagt sie.

Unterschiedliche immunologische Profile

Die Studie ergab, dass jeder Tumor -Subtyp sein eigenes Immunprofil hat und als „biologische Signatur“ fungiert, die das klinische Verhalten und die Reaktion auf die Behandlung beeinflussen kann.

Beispielsweise erwies sich die Mikroumgebung von Dysgerminomen (Ovarial -Tumoren) als „immunologisch aktiv“, mit einem signifikanten Vorhandensein von T -Lymphozyten, insbesondere von CD8+ -Zellen, die erkrankte Zellen angreifen können. Umgekehrt zeigten diese Tumoren einen Anstieg der Immun-Checkpoint-Moleküle, einschließlich CTLA-4, Tigit und IDO1, die die Immunantwort behindern.

Dies deutet darauf hin, dass Dysgerminom möglicherweise gut auf Immun -Checkpoint -Inhibitoren reagieren kann, die bereits zur Behandlung einiger Krebserkrankungen für Erwachsene wie Melanom und Lungenkrebs eingesetzt werden. „Dieser histologische Typ hatte beispielsweise eine höhere Anzahl von zytotoxischen T -Zellen. Dies erklärt, warum er normalerweise ein weniger aggressiver Tumor mit einer guten Reaktion auf die Behandlung und aktive Abwehr im Körper ist“, kommentiert der Forscher.

Endodermale Sinustumoren (Eigelb -Sacktumoren oder Ysts) zeigten dagegen eine immunsuppressive Umgebung. Ihre T -Lymphozyten waren erschöpft und weniger effizient bei der Bekämpfung des Tumors. Darüber hinaus hatten sie hohe Spiegel an CD24 und PVR, bei denen es sich um Moleküle handelt, die mit Immunhinweise und Resistenz gegen Chemotherapie verbunden sind. Diese Moleküle sind auch mit aggressiveren Tumoren verbunden. „In diesem Subtyp erkennen die Verteidigungszellen den Tumor, können aber nicht so effektiv wirken. Dies erklärt, warum YSTs aggressiver sind“, erklärt Tomazini.

Ein Anstieg des CD24 wurde auch in einem anderen analysierten Subtyp -analysierten, embryonalen Karzinomen beobachtet. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Blockierung von CD24 dazu beitragen könnte, die Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapie wiederherzustellen. „CD24 war ein wichtiger Befund. Es wurde als Tumorzellmarker bei verschiedenen Krebsarten untersucht. Wenn wir seine Wirkung blockieren können, können wir möglicherweise das Fortschreiten des Tumors verringern oder sogar die Erkennung von erkrankten Zellen durch das Immunsystem erleichtern“, feiert Tomazini.

Mischtumoren des Zentralnervensystems zeigten dagegen weniger signifikante Veränderungen, die mit der zellulären Vielfalt oder der verringerten Anzahl von Proben verbunden sein können.

Warum ist es wichtig?

Die Ergebnisse zeigen, dass jeder Subtyp des Keimzelltumors bei Kindern eine eigene Immunsignatur hat. Nach Angaben des Wissenschaftlers ebnet dieser Befund den Weg für individualisiertere Behandlungen. „Dies bedeutet, dass es nutzlos ist, die gleiche generische Behandlung auf alle GCTs anzuwenden. Jeder Patient hat einen Tumor mit einem ausgeprägten Immunprofil. Und weil wir mit Kindern zu tun haben, desto mehr Optionen sind weniger aggressiv und haben weniger langfristige Nebenwirkungen, desto besser“, argumentiert der Forscher.

Da es sich um einen seltenen Krebs handelt, umfasste die Studie nur 17 Patienten, eine kleine Anzahl statistischer Begriffe. Zusätzlich wurden nicht alle histologischen Subtypen dargestellt. Trotzdem werden die Ergebnisse als Pionierschritt angesehen. Die Gruppe beabsichtigt, die Ergebnisse in multizentrischen Studien mit einer größeren Anzahl von Proben zu validieren und mit klinischen Studien weiterzuentwickeln, in denen bestimmte Immuntherapien für die verschiedenen Subtypen getestet werden.

„Dies ist das Hauptproblem in unserer Studie: Die Suche nach neuen Biomarkern, die Keimzelltumoren und deren Subtypen identifizieren können, um eine genauere und spezifische Diagnose zu erreichen. Dann können wir angemessene gezielte Therapien oder Immuntherapien in Betracht ziehen. Wenn wir jeden Tumor unterscheiden, können wir personalisierte Behandlungen und weniger giftig für Kinder in Betracht ziehen.

Die Studie gewann die Auszeichnung für das beste Papier auf der Konferenz der Latin American Society of Pediatric Oncology (SLAOP) in Kolumbien in Kolumbien. Die Veranstaltung fördert die interdisziplinäre wissenschaftliche Entwicklung in der pädiatrischen Onkologie und Hämatologie sowie die Verbesserung der Pflegestandards und der klinischen Entwicklung für Kinder und Jugendliche mit Krebs.

Quellen: