Antihypertensiva und Lipidsenker zeigen Wirksamkeit gegen steatotische Lebererkrankungen

Die mit Stoffwechselstörungen einhergehende steatotische Lebererkrankung ist die häufigste Lebererkrankung weltweit und betrifft etwa ein Drittel der erwachsenen Bevölkerung. Diese Erkrankung ist durch die Ansammlung von Fett in Leberzellen gekennzeichnet, was schwerwiegende Folgen für die Leber hat und außerdem mit einer hohen Sterblichkeitsrate aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden ist.​​​​​

Jetzt wurde eine Studie der Universität Barcelona in der Zeitschrift veröffentlicht Pharmakologische Forschung zeigt, dass Pemafibrat und Telmisartan, zwei Medikamente, die bereits für andere Erkrankungen zugelassen sind, die Fettansammlung in Labortiermodellen für metabolische Lebererkrankungen wirksam reduzieren. Darüber hinaus legt die Studie nahe, dass diese Medikamentenkombination dazu beitragen kann, sowohl die Leberbeteiligung als auch die damit verbundenen kardiovaskulären Komplikationen zu reduzieren. Diese Ergebnisse öffnen die Tür für die Entwicklung sichererer und wirksamerer Behandlungen für diese Krankheit, für die derzeit nur sehr begrenzte Therapiemöglichkeiten zur Verfügung stehen.

​​​​​​​Die Studie wurde von einem Team unter der Leitung von Marta Alegret, Professorin an der Fakultät für Pharmazie und Lebensmittelwissenschaften der UB, dem Institut für Biomedizin der UB (IBUB) und dem CIBER-Bereich für Physiopathologie von Fettleibigkeit und Ernährung (CIBEROBN) durchgeführt. Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit Forschern des Santa Creu i Sant Pau Hospital Research Institute, des Hospital Clínic de Barcelona, ​​des CIBER Area for Cardiocular Diseases (CIBERCV) und der Universität Uppsala (Schweden) durchgeführt.

​​​​​​​Arzneimittelumnutzung, eine vielversprechende und kostengünstige Strategie

Bisher scheiterten die meisten neuen Verbindungen, die zur Behandlung der metabolisch dysfunktionsassoziierten steatotischen Lebererkrankung (MASLD) – früher bekannt als Fettlebererkrankung – untersucht wurden, in klinischen Studien aus mehreren Gründen, darunter Sicherheitsbedenken, nicht. In diesem Zusammenhang ist die Wiederverwendung von Arzneimitteln mit einem bekannten und akzeptablen Nebenwirkungsprofil beim Menschen eine attraktive, sichere und kostengünstigere Strategie. Diese therapeutische Neupositionierung ist insbesondere in den frühen, meist asymptomatischen Stadien der Erkrankung von Interesse.

„Wir haben uns auf diese Phasen konzentriert, mit dem Ziel, das Fortschreiten der Krankheit zu schwereren Stadien zu verhindern. Damit ein Medikament jedoch in diesen frühen Stadien eingesetzt werden kann, muss es ein gutes Sicherheitsprofil beim Menschen aufweisen“, erklärt Marta Alegret.

Aus diesem Grund haben wir bereits auf dem Markt befindliche Medikamente für andere Pathologien untersucht, die sich als sehr sicher erwiesen haben und einen potenziellen Nutzen bei der Behandlung von MASLD haben könnten.“

Marta Alegret, Professorin, Fakultät für Pharmazie und Lebensmittelwissenschaften, Universidad de Barcelona

Insbesondere haben Forscher das Umnutzungspotenzial gegen MASLD der einzelnen oder kombinierten Verabreichung eines lipidsenkenden Medikaments (Pemafibrat) und eines blutdrucksenkenden Mittels (Telmisartan) analysiert, die beide – ersteres nur in Japan – für die Behandlung von Pathologien im Zusammenhang mit kardiovaskulärem Risiko vermarktet werden: Hyperlipidämie bzw. Bluthochdruck. „Die Mortalität aus kardiovaskulären Ursachen ist bei Patienten mit MASLD erheblich, und oft haben diese Patienten auch diese beiden Risikofaktoren zusammen“, betont Alegret. Zebrafischlarven, ein alternatives Modell zur Untersuchung der Krankheit

Um die Wirksamkeit der Medikamente zu bestätigen und ihren Wirkmechanismus zu untersuchen, haben die Forscher sie an einem Rattenmodell der Krankheit und anschließend an einem Zebrafischlarvenmodell angewendet. „In den letzten Jahren haben sich Zebrafische als interessantes alternatives Modell herausgestellt, das das Studium der Pathophysiologie von MASLD und die Bewertung von Behandlungen erleichtert. Dabei handelt es sich um einfachere und kostengünstigere Modelle, die schnellere Ergebnisse ermöglichen und die, obwohl sie nicht mit denen des Menschen identisch sind, einen Kohlenhydrat-/Lipidstoffwechsel und eine Leberphysiologie aufweisen, die denen von Säugetieren ähneln“, sagt der UB-Professor.

Die Ergebnisse zeigen, dass die Kombination der beiden Medikamente die Fettansammlung in der Leber umkehrt, die durch eine fett- und fruktosereiche Ernährung verursacht wird. Darüber hinaus wurde im Rattenmodell festgestellt, dass die kombinierte Verabreichung einer halben Dosis Pemafibrat und einer halben Dosis Telmisartan bei der Reduzierung der Fettansammlung genauso wirksam war wie eine volle Dosis beider Arzneimittel. „Eine Kombinationstherapie mit Arzneimitteln, die auf unterschiedliche Krankheitswege wirken, könnte aufgrund möglicher synergistischer Effekte und einer geringeren Toxizität im Zusammenhang mit der Verwendung niedrigerer Dosen jedes Arzneimittels eine bessere Strategie als eine Monotherapie sein“, betont Alegret.

Die Kombination dieser beiden Medikamente wäre nicht nur bei Lebererkrankungen von Vorteil, sondern auch, weil „sie den Blutdruck und den Cholesterinspiegel senkt und das alles zu einem geringeren Herz-Kreislauf-Risiko führen würde“, betont sie.

​​​​​​​Verschiedene lipidsenkende Mechanismen

Die Studie ergab außerdem, dass jedes Medikament über unterschiedliche Mechanismen wirkt und beschreibt erstmals die Schlüsselrolle des PCK1-Proteins bei der Senkung der Leberlipide aus Telmisartan. „Telmisartan ist ein Medikament, das in anderen MASLD-Modellen eingesetzt wurde, jedoch meist in fortgeschritteneren Stadien der Krankheit, und seine positiven Wirkungen wurden hauptsächlich auf entzündungshemmende und antifibrotische Wirkungen zurückgeführt. Aber in den frühen Stadien der Krankheit kommt es noch zu keiner Entzündung oder Fibrose, sondern nur zu einer Lipidansammlung“, erklärt der Forscher.

Forscher haben nun herausgefunden, dass die Menge des PCK1-Proteins in der Leber von MASLD-Tieren verringert war und dass die Behandlung mit Telmisartan die Werte wieder auf den Normalwert brachte. „Dieser Anstieg von PCK1 lenkt den Fluss der Metaboliten von der Lipidsynthese zur Glukosesynthese um. Dieser Anstieg der Glukoseproduktion könnte sich negativ auswirken, wenn die Glukose exportiert und im Blut angereichert würde, da dies zu Diabetes führen könnte, aber wir haben festgestellt, dass dies nicht der Fall ist“, sagt der UB-Professor.

Noch weit von der klinischen Anwendung entfernt

Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse weisen die Forscher darauf hin, dass sie noch weit von Patienten entfernt sind, da es sich um eine Studie mit Tiermodellen handelt. „Um sie in eine Behandlung für MASLD-Patienten umzusetzen, wären klinische Studien erforderlich, die zeigen, dass die in Tiermodellen beobachteten Vorteile auch beim Menschen auftreten“, sagt Alegret.
​​​​​​​
In jedem Fall werfen die Ergebnisse neue Fragen auf, etwa ob die Medikamente auch in fortgeschritteneren Krankheitsstadien, wenn eine Fibrose vorliegt, gleichermaßen wirksam sein werden. Das Forschungsteam arbeitet daher bereits an neuen Studien in Tiermodellen zur ernährungsbedingten Leberfibrose. „Darüber hinaus werden wir ein duales Modell entwickeln, das Leberfibrose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen einbezieht, um zu sehen, ob die positive Wirkung nicht nur in der Leber, sondern auch in der Reduzierung von Arteriosklerose zu beobachten ist“, schließt er.

Quellen: