Forscher erhalten NIH-Stipendium, um bei der Entwicklung einer Gentherapie für HIV zu helfen

Forscher der Washington University School of Medicine in St. Louis haben von den National Institutes of Health (NIH) ein Stipendium in Höhe von 6,2 Millionen US-Dollar erhalten, um eine Gentherapie zu entwickeln, die die B-Zellen des Immunsystems so verändern würde, dass sie sie dazu anregen, weitgehend neutralisierende Antikörper gegen HIV zu produzieren. Theoretisch könnte ein solcher Ansatz die Infektion kontrollieren oder beseitigen, ohne dass eine fortlaufende antiretrovirale Therapie erforderlich wäre. Dargestellt ist das manipulierte Adenovirus, das HIV-Superantikörpergene in B-Zellen einschleusen soll.

HIV-Infektionen können mit Medikamenten kontrolliert werden, diese Therapie muss jedoch ein Leben lang fortgesetzt werden, da es keine Strategie gibt, das Virus aus dem Körper zu eliminieren oder die Infektion ohne fortlaufende Behandlung zu kontrollieren.

Mit dem Ziel, eine solche Strategie zu entwickeln, haben Forscher der Washington University School of Medicine in St. Louis einen Zuschuss in Höhe von 6,2 Millionen US-Dollar von den National Institutes of Health (NIH) erhalten, um eine Gentherapie zu entwickeln, die die B-Zellen des Immunsystems in Schwung bringen würde dass sie weitgehend neutralisierende Antikörper gegen HIV produzieren. Theoretisch könnte ein solcher Ansatz die Infektion kontrollieren oder beseitigen, ohne dass eine fortlaufende antiretrovirale Therapie erforderlich wäre.

Dauerhafte Wege zur Kontrolle oder Eliminierung der HIV-Infektion sind nach wie vor schwer zu finden, und ihre Entwicklung ist ein Hauptziel des Fachgebiets. Die Idee, B-Zellen – die auf natürliche Weise Antikörper produzieren – zu modifizieren, um sicherzustellen, dass sie spezifische Antikörper produzieren, die bei der Bekämpfung von HIV allgemein wirksam sind, ist eine spannende Strategie. Wir haben ein großartiges Team mit Fachkenntnissen in HIV, Gentherapie und Tiermodellen für Infektionen zusammengestellt, um auf dieses Ziel hinzuarbeiten.“

David T. Curiel, MD, PhD, der angesehene Professor für Radioonkologie

Curiels Co-Hauptforscher sind Michael R. Farzan, PhD, von der Harvard Medical School und dem Boston Children’s Hospital, und Mauricio de Aguiar Martins, PhD, von der University of Florida.

Im Laufe der Jahrzehnte seit dem Auftreten von HIV haben Forscher herausgefunden, dass etwa 1 % der mit dem Virus infizierten Menschen in der Lage sind, sogenannte Superantikörper gegen das Virus zu produzieren. Solche Personen – sogenannte Elite-Neutralisatoren – können Antikörper gegen mehrere HIV-Stämme produzieren.

„Manche Menschen haben von Natur aus Antikörper, die sehr unterschiedliche HIV-Stämme binden und zerstören oder deaktivieren können, und wir haben jetzt die Möglichkeit, diese Art von Antikörpern im Labor herzustellen“, sagte Paul Boucher, Doktorand in Curiels Labor. „Aber einfach anderen Patienten diese Superantikörper zu geben, ist keine ideale Lösung, da diese Proteine ​​nur vorübergehend im Körper bleiben würden. Stattdessen besteht unser Ansatz darin, die Zellen, die für die Produktion von Antikörpern verantwortlich sind – die B-Zellen des Immunsystems – genetisch zu verändern, damit sie es immer tun können.“ Superantikörper gegen HIV produzieren, wann immer es nötig ist.“

Solche manipulierten B-Zellen könnten theoretisch einen Zustand einer dauerhaften Impfung gegen das Virus schaffen. Selbst wenn eine solche Gentherapie HIV nicht vollständig aus dem Körper entfernt, könnte die Strategie laut den Forschern eine Kontrolle der Virusmenge im Körper ermöglichen, sie auf einem minimalen Niveau halten und eine funktionelle Heilung bewirken.

Die Strategie besteht darin, einen anderen Virustyp namens Adenovirus zu modifizieren. Beim Einsatz in der Gentherapie werden solche Viren genetisch deaktiviert, sodass sie keine Krankheiten verursachen können. Anschließend könnten die Forscher das Adenovirus so manipulieren, dass es das Gen trägt, das für die Produktion weitgehend neutralisierender Antikörper gegen HIV verantwortlich ist. Im gleichen viralen Vektor könnten sie auch Gene enthalten, die für die Herstellung der CRISPR/Cas9-Geneditierungsproteine ​​verantwortlich sind. Auf diese Weise würde das Gentherapie-Abgabevehikel sowohl das Antikörper-Gen, das in das B-Zell-Genom eingefügt wird, als auch die Gene zum Aufbau der molekularen Werkzeuge zur Durchführung dieser Bearbeitung in den Körper transportieren.

Mithilfe einer dreiteiligen Targeting-Strategie würden die Forscher das Adenovirus so gestalten, dass es seine genetische Nutzlast nur an B-Zellen abgibt und andere Zelltypen meidet. Sie haben Möglichkeiten entwickelt, das Virus so zu modifizieren, dass es direkt auf ein Protein abzielt, das auf der Oberfläche von B-Zellen und nicht auf anderen Zelltypen exprimiert wird. Die Forscher können das Targeting weiter einschränken, indem sie genetische Methoden einsetzen, um sicherzustellen, dass die CRISPR/Cas9-Proteine ​​nur hergestellt werden können, wenn ihre Gene in B-Zellen eingeschleust werden. Schließlich haben sie Strategien entwickelt, um das Adenovirus so zu verändern, dass seine natürliche Tendenz, sich in der Leber anzusammeln, gestoppt wird.

Diese Strategie zur Modifizierung von B-Zellen unterscheidet sich von einem anderen adenoviralen Gentherapieansatz zur HIV-Behandlung, der sich derzeit in klinischen Studien unter der Leitung der Hauptforscherin Rachel M. Presti, MD, PhD, einer Professorin für Medizin in der Abteilung für Infektionskrankheiten an der Washington University School, befindet der Medizin. HIV lässt sich nur schwer aus dem Körper entfernen, da das Virus sein Genom in die DNA der T-Zellen der infizierten Person integriert. Die Strategie, die sich derzeit in klinischen Studien befindet, konzentriert sich auf die präzise gezielte Ausrichtung auf die CRISPR/Cas9-Geneditierungsproteine, um das Virus aus den Genomen aller infizierten T-Zellen eines Patienten zu entfernen. Diese Strategie wird in einer klinischen Phase-1-Studie erstmals am Menschen getestet, um ihre Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit bei verschiedenen Dosierungen zu bestimmen.

Curiel sagte, manipulierte B-Zellen seien reif für die Entwicklung neuer Therapien zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten. Im November wurde einem Patienten am University of Minnesota Medical Center erstmals eine gentechnisch veränderte B-Zelltherapie verabreicht. In diesem Fall war die Therapie zur Behandlung von Mukopolysaccharidose Typ 1 konzipiert, einer lebensbedrohlichen Erkrankung, bei der dem Körper ein Enzym fehlt, das zum Abbau großer Zuckermoleküle in den Zellen erforderlich ist.

„Gentherapie mit manipulierten B-Zellen ist ein spannendes neues Forschungsgebiet“, sagte Curiel. „Wir freuen uns darauf, unser Fachwissen in den Bereichen Adenovirus-Gentherapie, HIV-Infektion und präklinische Krankheitsmodelle zu bündeln, um unseren Plan zur Entwicklung einer HIV-Therapie zu verwirklichen, von der wir hoffen, dass sie die Infektion dauerhaft kontrollieren kann.“

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