Neues KI-Tool prognostiziert virale Mutationen, um zukunftssichere Covid-Impfstoffe zu unterstützen

Forscher haben EVE-VAX entwickelt, ein Tool für Computerdesign, das synthetische SARS-CoV-2-Spike-Proteine ​​erzeugt, die zukünftige Immunevading-Varianten nachahmt. Diese entworfenen Proteine ​​ermöglichen eine frühzeitige Bewertung der Impfstoffwirksamkeit, bevor solche Varianten auf natürliche Weise auftauchen.

Eine aktuelle Studie in der Zeitschrift Immunität Berichte über eine neuartige Computermethode (EVE-VAX), die den Evescape-Framework verwendet, um Antigene zu entwerfen, die immune-Flucht in zukünftigen viralen Varianten festgestellt werden.

Neue virale Varianten untergraben die bestehende Impfstoffwirksamkeit

Die schnelle virale Entwicklung stellt ständig die Wirksamkeit von medizinischen Interventionen und Impfstoffen in Frage. Derzeit bewerten wir Interventionen, indem wir frühere oder zirkulierende Varianten bewerten. Dies wird durch rezidivierende Durchbruchinfektionen veranschaulicht, die während der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) -Pandemie beobachtet wurden, die durch das schwere akute respiratorische Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) -Virus verursacht wird. Dies unterstreicht die Notwendigkeit proaktiverer Strategien, um die virale Entwicklung entgegenzuwirken.

Rahmenbedingungen, die immunepasiven Mutationen vorhergesagt werden, könnten die Entwicklung von viralen Proteinen erleichtern und die Wirksamkeit von impfstoffbezogenen Antikörpern bewerten. Sowohl experimentelle als auch Rechenmethoden wurden verwendet, um dieses Ziel zu erreichen, aber experimentelle Methoden haben Einschränkungen, einschließlich häufig auf Patienten -Seren, die in einem Ausbruch möglicherweise nicht verfügbar sind und auf eine Unterdomäne des Antigens beschränkt sind, und so weiter. Diese Methoden unterstützen jedoch die Erzeugung von Antigenen, die neuartige Mutationskombinationen umfassen, die sich der Neutralisation entziehen.

Computermodelle helfen dazu, einige der oben genannten Einschränkungen zu überwinden, wie Evescape, ein rechnerisches Deep-Learning-Modell, das immun-evading-Mutationen über Influenza, Lassa-Virus, SARS-COV-2 und HIV genau vorhergesagt wurde. Ob Rechenmethoden funktionelle Antigene erzeugen, die immune -Flucht vorhaben, muss jedoch noch nachgewiesen werden.

Grafische Zusammenfassung

Über die Studie

Diese Studie erzeugt und testet experimentell SARS-CoV-2-Spike-Proteine ​​mit neuartigen Mutationskombinationen unter Verwendung der Eve-VAX-Designpipeline. Die bewerteten Mutationen waren repräsentativ für die zukünftige Antigenentwicklung. 83 neuartige Versionen des „Spike“ -Proteins auf SARS-COV-2 wurden unter Verwendung von EVE-VAX entwickelt. Jede neue Version umfasste eine andere Kombination von bis zu zehn neuartigen Mutationen im Vergleich zu ihrer Besorgnisvariante (VOC), und einige Konstrukte enthielten bis zu 46 Mutationen im Vergleich zum Stamm der Ahnen B.1. Die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) hatte 57% der Mutationen, während 40% in der N-terminalen Domäne (NTD) waren.

Fünf Bemühungen von Besorgnis (VOC) wurden verwendet, um die 83 Multi-Mutanten-Spike-Konstrukte in voller Länge zu entwickeln, nämlich B.1, Ba.4/5, Ba.2.12.1, Ba.2.75 und XBB. Diese wurden als Pseudotypen für Einzelzyklusinfektionen konstruiert, eine Methode, die eine sichere Laborbewertung ermöglicht, da die Pseudoviren nicht replikativ sind. Computer- und experimentelle Forscher haben sich zusammengetan, um die Anfälligkeit der Neutralisation gegen polyklonale Immunseren zu bewerten. Die Seren wurden aus neun verschiedenen menschlichen Serumplatten abgeleitet, die unterschiedliche CoVID-19-Expositionsgeschichten darstellten. Die Spikes, die Eva-VAX entwickelten, ahmten die Immun-Eskape-Profile der aufstrebenden VOCs nach. Eva-VAX bewertete die Wahrscheinlichkeit einer Antikörperflucht, indem drei biologisch relevante Einschränkungen berücksichtigt wurden: Auswirkungen auf die Eignung, Zugänglichkeit zu Antikörpern und Störungspotential auf die Antikörperbindung.

Studienergebnisse

Neunzig Prozent der entworfenen Konstrukte waren ansteckend. Die acht nichtinfektiösen Konstrukte wurden zwei Hauptgründe zurückgeführt: Vier enthielten ein Drillschgang von Mutationen (L452R, F490R und Q493s) in 3-D-Struktur als Pandemie-Tripletts, und die anderen vier wurden unter Verwendung eines Modells ausschließend ausschließlich auf vorpandemischen Sequenzen ausgelegt. Die Erfolgsquote von 90% ist jedoch lobenswert und übertrifft die erwarteten Zinssätze für zufällig eingeführte Mutationen und bietet Einblicke zur Verfeinerung des Eve-VAX-Designalgorithmus.

Spikes, die auf frühen SARS-COV-2-Varianten entwickelt wurden, zeigten eine Neutralisationsresistenz wie nachfolgende Varianten, wobei der höchste Widerstand zwischen tatsächlichen Varianten im Vergleich zu ihren übergeordneten Eltern von Kap. 1.1 und XBB gezeigt wurde. Die meisten Varianten zeigten einen höheren Antikörper, der relativ zu ihrer elterlichen Variante entweichen. Die Ausnahmen waren XBB.1-, BQ.1.1- und XBB.1.5 -Varianten. Die aufstrebenden Varianten zeigten im Durchschnitt eine fast vierfache (3,9-fache) Verringerung der geometrischen mittleren ID50-Titer im Vergleich zu ihrer Elternvariante. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Varianten mit höherem Antikörper -Flucht im Vergleich zu den Elternvarianten eine verringerte Infektiosität aufwiesen.

(A) Schematischer Überblick über EVE-VAX zur Gestaltung von Antigenproteinen. Einzelne Mutanten innerhalb von 1% der am höchsten vorhergesagten Fluchtwerte wurden kombiniert, um alle möglichen Doppelmutanten zu erzeugen. Doppelmutanten wurden bewertet und weiter kombiniert, um Multimutantenkonstrukte zu erstellen. Anschließend wurden entwickelte Konstrukte auf Infektiositäts- und Neutralisationsempfindlichkeit unter Verwendung pseudotypischer Virus -Assays bewertet. Teile der Figur wurden mit Biorender geschaffen. (B) Cladogramm mit VOCs und rechenintensiven Konstrukten (rote Dreiecke). Zweiglängen sind proportional zur zeitlichen Reihenfolge der Varianten -Entstehung. (C) Mutationen über die 83 entworfenen Spike -Konstrukte, die auf eine repräsentative 3D -Struktur (PDB: 7BNN) zugeordnet sind. Das Färben zeigt die Frequenz an, mit der ein gegebener Rest über alle konstruierten Konstrukte mutiert wurde.

Im Durchschnitt zeigten EVE-VAX-gestaltete Spikes eine 1,9-fache Reduktion (mit einem Bereich von 0,5 bis 5,31-fach) im geometrischen mittleren ID50-Titer relativ zur Elternvariante. EVE-VAX-gestaltete Konstrukte auf bestimmten Hintergründen zeigten eine ähnliche Neutralisationsresistenz oder Antikörper entkommen im Vergleich zu SARS-CoV-2-Varianten, die sich natürlich aus denselben Hintergründen entwickelten. Daher können diese Konstrukte als nützliche Proxys für die zukünftige SARS-CoV-2-Entwicklung dienen.

EVE-VAX-Konstrukte waren in der Lage, Antigenprofile zu rekapitulieren, ähnlich zukünftige Varianten, die nur zum Zeitpunkt der Entstehung von VOCs verfügbar waren. Frühere Variantenkonstrukte zeigten eine antigene Ähnlichkeit mit späteren Varianten während der Pandemie. Beispielsweise zeigte ein b.1-background-Design (B.1-4a) eine 3,9-fache Verringerung der Neutralisationsempfindlichkeit im Vergleich zu B.1, was den Widerstand von Alpha-, Delta- und Gamma-Varianten überschritt. Darüber hinaus ahmte das BA.2.12.1-5A-konstruierte Konstrukt die Neutralisierbarkeit von BA.2.75 nach, die später entstanden, und XBB-Designs, die die L452R- oder S494R-Mutationen enthielten, ähnelten dem Neutralisationsprofil von Hv.1, das L452R enthielt.

Die Konstrukte wurden verwendet, um den b.1-ba.4/5-Booster-Impfstoff und hohe Titer gegen die Ba.2.75-, BQ.1-, BQ.1.1- und XBB-Varianten auf einen reichlichen Schutz zu bewerten. Eine Reihe von Antikörperflucht wurde in Bezug auf Konstrukte festgestellt, die auf BA.2.75 und XBB entwickelt wurden. Bei der Beurteilung von Nanopartikelsimpfstoffen lösten sie im Vergleich zu zweischalen mRNA-Boostern höhere neutralisierende Titer gegen zukünftige SARS-CoV-2-Varianten aus.

Schließlich wurden experimentelle und rechnerische Ansätze zur Vorhersage von pandemischen Mutationen und zur Erzeugung von Konstrukten des Immunflucht verglichen. Beide Ansätze konnten Positionen nachweisen, die während der Pandemie häufig mit höheren Raten als zufällige Selektion mutiert wurden. Computermethoden könnten die meisten Fluchtmutationen identifizieren, die in experimentellen Konstruktionen gefunden wurden, indem die Erkennungsschwelle von Eve-VAX angepasst wird. Im Gegenteil, experimentelle Daten hätten wahrscheinlich nicht die eindeutigen Mutationen in Eva-VAX-Konstrukten identifiziert, was das Potenzial von EVE-VAX als alternativen oder komplementären Ansatz für experimentelle Methoden mit hohem Durchsatz darstellt.

Anerkannte Einschränkungen

Während diese Ergebnisse vielversprechend sind, haben die Forscher in der Arbeit hervorgehoben, dass sich die Vorab-VAX-Methode in ihrer aktuellen Form hauptsächlich auf die Antikörperneutralisation konzentriert. Entscheidende Aspekte wie die T-Zell-vermittelte Immunität, die für den langfristigen Schutz wichtig ist, wurden noch nicht einbezogen. Darüber hinaus hängt der Erfolg dieser rechnerischen Ansätze von ausreichenden Evolutionssequenzdaten für ein effektives Modelltraining ab. Die Generalisierbarkeit dieser Methode für alle viralen Antigene und das Potenzial für den Missbrauch von Vorhersagetechnologien gewährleisten ebenfalls sorgfältige Überlegungen und weitere Untersuchungen.

Schlussfolgerungen

Insgesamt hat das AI-Werkzeug Eve-Vax gezeigt, dass er in Zukunft virale Proteine ​​vorhergesagt und entworfen hat. Diese konstruierten Konstrukte lösten ähnliche Immunantworten in Bezug auf das SARS-CoV-2-Virus aus, wie in tatsächlichen viralen Proteinen, die während der Pandemie entstanden sind, festgestellt. Eva-Vax könnte die Entwicklung von Impfstoffen und Therapeutika erleichtern, um sich vor zukünftigen Varianten von Viren zu schützen, die sich rasch entwickeln.

Quellen: