Synthetische Mikrobiomtherapie bietet neue Hoffnung gegen C. difficile Infektionen

Eine bei Mäusen getestete synthetische Mikrobiomtherapie schützt vor schweren Symptomen einer Darminfektion, die laut einem Team von Forschern im State Penn in Penn schwer zu behandeln und möglicherweise lebensbedrohlich ist. Das Team entwickelte die Behandlung von Clostridioides difficile oder C. difficile, einem Bakterium, das schwere Durchfall, Bauchschmerzen und Dickdarmentzündungen verursachen kann. C. difficile kann überwachsen, wenn das Gleichgewicht des Darmmikrobioms – die Billionen von Organismen, die Ihren Körper gesund halten – gestört werden. Das Team sagte, ihre Ergebnisse könnten zur Entwicklung neuer probiotischer Strategien für Menschen zur Behandlung von C. difficile -Infektionen als Alternative zu Antibiotika und konventionellen Fäkalien -Mikrobiota -Transplantationen führen.

Während es sich auf die Idee menschlicher Fäkaltransplantationen stützt, wird ein medizinisches Verfahren, bei dem Bakterien aus dem Stuhl eines gesunden Spenders auf den Magen -Darm -Trakt eines Patienten übertragen werden, um das Gleichgewicht des Mikrobioms wiederherzustellen, für den neuen Ansatz keine Fäkalsache erfordert. Stattdessen verwendet diese Mikrobiomtherapie weniger, aber präzisere Bakterienstämme, die mit C. diffrigile Unterdrückung in Verbindung gebracht wurden. Es war so wirksam wie menschliche Fäkaltransplantationen bei Mäusen gegen C. difficile -Infektion und mit weniger Sicherheitsbedenken.

Die Ergebnisse wurden heute (3. März) in der Zeitschrift veröffentlicht Zellwirt & Mikrobe. Die Forscher reichten außerdem eine vorläufige Anwendung ein, um die in der Arbeit beschriebene Technologie zu patentieren.

„Wir müssen in unseren mikrobiomen Interventionen viel mehr gezielt sein“, sagte der leitende Autor Jordan Bisanz, Assistenzprofessor für Biochemie und Molekularbiologie, und Dorothy Foehr Huck und J. Lloyd Huck Early Career Stuhl in Gastmikrobiom-Interaktionen.

Er betonte, dass Anwendungen, die das Leben der Menschen verbessern, oft mit der grundlegenden Entdeckungswissenschaft beginnen.

„Dieses Projekt ist ein erster Schritt, um zu verstehen, wie komplexe mikrobielle Gemeinschaften den Host beeinflussen, und dann umzudrehen, um zu lernen, wie man mikrobiomgezogene Therapien entwickelt“, sagte Bisanz.

Typischerweise halten sich die Organismen im Mikrobiom gegenseitig in Schach. Während viele Menschen C. difficile in ihrem Darm tragen, verursacht dies normalerweise kein Problem. Antibiotika können jedoch die Waage kippen und eine Umgebung schaffen, in der C. difficile gedeihen kann, indem sie gute Bakterien zusammen mit schädlichen ausschalten. C. difficile macht 15 bis 25% des Antibiotika-assoziierten Durchfall aus. Infektionen können häufig nach einem Besuch im Krankenhaus oder in einer anderen Umgebung des Gesundheitswesens eingesetzt werden.

Die Behandlung dieser Infektionen ist eine Herausforderung. Antibiotika sind gegen C. difficile nicht wirksam, da die Bakterien medikamentenresistent sind. Antibiotika stören auch das Darmmikrobiom weiter und erzeugen eine positive Rückkopplungsschleife, die zu wiederkehrenden Infektionen führt. Nach Angaben der Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten verursacht C. difficile 500.000 Infektionen und ist in den USA jährlich mit 1,5 Milliarden US -Dollar an Gesundheitskosten in Höhe von 1,5 Milliarden US -Dollar verbunden.

Eine Therapie, die sich als wirksam erwiesen hat, ist eine fäkale Mikrobiota -Transplantation, die ein gesundes Gleichgewicht der Bakterien im Darm wiederherstellt. Es ist jedoch nicht ohne Risiken.

Bis zu einem gewissen Grad ist eine Fäkaltransplantation fast so, als würde sie zum Apotheker gehen, wo sie ein bisschen von allem vom Regal abnimmt und es in eine Pille steckt, vorausgesetzt, etwas wird wahrscheinlich helfen. Aber wir wissen nicht 100%, was da drin ist. „

Jordan Bisanz, Senior Autor

Manchmal, so Bisanz, können Fäkaltransplantationen unwissentlich krankheitsverursachende Bakterien enthalten.

Die Forscher fragten sich, könnten anstelle einer zufälligen Mischung aus Bakterien die Mikroorganismen identifizieren, die C. difficile am besten unterdrücken können, indem sie den Darm besiedeln und eine Infektion verursachen? Könnten sie dann diese Mischung im Labor rekonstruieren und eine gezielte Version einer Fäkaltransplantation mit dieser selektiven Bakteriengemeinschaft entwerfen?

„Die Idee war, unser Verständnis von grundlegenden Mikrobiomwissenschaften zu verwandeln und in präzisionsähnliche Therapien zu verwandeln, die das, was wir von Fäkalientransplantationen gelernt haben, jedoch keine Fäkaltransplantation erfordern“, sagte Bisanz.

Das Forschungsteam machte sich daran, C. difficiles „Freunde“ und „Feinde“ zu identifizieren; Mit anderen Worten, diejenigen, die dazu neigen, entweder mit C. difficile oder denen, die das Wachstum von C. difficile verringern können, neigen. Sie sammelten Informationen über das menschliche Mikrobiom aus 12 zuvor veröffentlichten Studien, die Mikrobiom -Sequenzierungsdaten und klinische Diagnosen der C. difficile -Kolonisation umfassten. Sie verwendeten dann maschinelles Lernen, um die wichtigsten Merkmale von Mikroorganismen zu Hause zu Hause, die positiv und negativ mit C. difficile assoziiert waren.

Es wurde festgestellt, dass 37 Bakterienstämme negativ mit C. difficile korrelieren. Mit anderen Worten, wenn diese Mikroorganismen vorhanden waren, gab es keine C. difficile -Infektion. Weitere 25 Bakterien korrelierten positiv mit C. difficile, was bedeutet, dass sie neben C. difficile -Infektion vorhanden waren. Im Labor kombinierten die Forscher dann Bakterien, die C. difficile zu unterdrücken schienen, und entwickelten eine synthetische Version einer Fäkaltransplantation.

Bei in vitro getesteten und mündlichen Mäusen reduzierte die synthetische Mikrobiomtherapie das Wachstum von C. difficile signifikant, war in der Infektion und war ebenso wirksam wie eine traditionelle menschliche Fäkaltransplantation. Bei Mäusen wurde auch gezeigt, dass er vor schweren Erkrankungen schützt, den Rückfall verzögert und die Schwere der durch Antibiotika -Anwendung verursachten wiederkehrenden Infektionen verringert.

Durch Experimente stellten die Forscher fest, dass nur ein Bakterienstamm für die Unterdrückung von C. difficile kritisch war. Allein war es genauso wirksam wie eine menschliche Fäkaltransplantation bei der Verhinderung einer Infektion in einem Mausmodell.

„Wenn Sie diesen Peptostreptococcus -Stamm haben, haben Sie kein C. diffrigile. Es ist ein sehr wirksamer Suppressor und tatsächlich besser als alle 37 Stämme zusammen“, sagte Bisanz und erklärte, dass die Bakterien besonders gut darin sind, das Aminosäure -Prolin zu fangen, was C. difficile wachsen muss. Frühere Studien identifizierten einen anderen Mechanismus, einen sekundären Gallensäuremetabolismus, als kritisch für den Widerstand gegen C. difficile. Bisanz erklärte, dass diese neuen Ergebnisse hervorheben, dass der Prolinwettbewerb stattdessen eine größere Rolle spielen könnte, was neue potenzielle Wege für die therapeutische Behandlung eröffnet.

Bisanz sagte, dass der Ansatz des Teams zur Mikrobiomwissenschaft verwendet werden könnte, um komplexe Wirts-mikrobielle Wechselwirkungen unter anderen Erkrankungen wie entzündlicher Darmerkrankungen mit dem Potenzial zur Entwicklung neuer Therapien zu verstehen.

„Das Ziel ist es, die Mikroben als gezielte Medikamente und Therapien zu entwickeln“, sagte er.

Weitere Autoren der Penn State auf der Zeitung sind Shuchang Tian und Min Soo Kim, Doktorandenstudenten in Biochemie und molekularer Biologie; Jingcheng Zhao, Postdoktorand; Kerim Heber, Studentin; Fuhua Hao, Postdoktorand; David Koslicki, außerordentlicher Professor für Informatik und Ingenieurwesen sowie Biologie; und Andrew Patterson, John T. und Paige S. Smith Professur und Professor für molekulare Toxikologie und Biochemie und molekulare Biologie.

Finanzierung des Nationalen Instituts für Allergie und Infektionskrankheiten, National Institute of General Medical Sciences, Nationales Institut für Diabetes und Verdauung und Nierenerkrankungen, das Penn State Department für Biochemie und Molekularbiologie, und das Huck Life Sciences Institute unterstützte diese Arbeit.

Quellen: