Терапията със синтетичен микробиом предлага нова надежда срещу инфекциите с C. difficile

Терапията със синтетичен микробиом предлага нова надежда срещу инфекциите с C. difficile

Синтетична микробиомна терапия, тествана при мишки, предпазва от тежки симптоми на чревна инфекция, която е трудна за лечение и потенциално животозастрашаваща, според екип от изследователи от Penn State. Екипът разработи лечение за Clostridioides difficile или C. difficile, бактерия, която може да причини тежка диария, коремна болка и възпаление на дебелото черво. C. difficile може да нарасне свръх, когато балансът на чревния микробиом – трилионите организми, които поддържат тялото ви здраво – е нарушен. Екипът каза, че техните открития могат да доведат до разработването на нови пробиотични стратегии за хората за лечение на инфекции с C. difficile като алтернатива на антибиотиците и конвенционалните трансплантации на фекална микробиота.

Въпреки че разчита на идеята за човешки фекални трансплантации, медицинска процедура, при която бактериите от изпражненията на здрави донори се прехвърлят в стомашно-чревния тракт на пациента, за да се възстанови балансът на микробиома, няма да изисква фекална материя за новия подход. Вместо това тази микробиомна терапия използва по-малко, но по-прецизни щамове бактерии, които са свързани с потискането на C. diffrigile. Беше също толкова ефективен, колкото човешките фекални трансплантации при мишки срещу инфекция с C. difficile и с по-малко опасения за безопасността.

Резултатите бяха публикувани днес (3 март) в списаниетоКлетъчен гостоприемник и микроб. Изследователите също подадоха предварителна заявка за патентоване на технологията, описана в документа.

„Трябва да бъдем много по-целенасочени в нашите микробиомни интервенции“, каза старши автор Джордан Бизанц, асистент по биохимия и молекулярна биология, и Дороти Фьор Хък и Дж. Лойд Хък, председател на ранната кариера в Guest Microbiome Interactions.

Той подчерта, че приложенията, които подобряват живота на хората, често започват с фундаментална наука за открития.

„Този ​​проект е първа стъпка към разбирането как сложните микробни общности влияят на гостоприемника и след това се обръща, за да научи как да разработи терапии, получени от микробиоми“, каза Бизанц.

Обикновено организмите в микробиома се държат взаимно под контрол. Докато много хора носят C. difficile в червата си, това обикновено не създава проблем. Антибиотиците обаче могат да наклонят везните и да създадат среда, в която C. difficile да процъфтява, като елиминира добрите бактерии заедно с вредните. C. difficile представлява 15 до 25% от диарията, свързана с антибиотици. Инфекциите често могат да възникнат след посещение в болница или друго здравно заведение.

Лечението на тези инфекции е предизвикателство. Антибиотиците не са ефективни срещу C. difficile, тъй като бактериите са резистентни към лекарства. Антибиотиците също допълнително нарушават микробиома на червата, създавайки положителна обратна връзка, която води до повтарящи се инфекции. Според Центровете за контрол и превенция на заболяванията C. difficile причинява 500 000 инфекции и се свързва с 1,5 милиарда долара разходи за здравеопазване годишно в Съединените щати.

Една терапия, която е доказана като ефективна, е трансплантацията на фекална микробиота, която възстановява здравословния баланс на бактериите в червата. Това обаче не е без рискове.

До известна степен фекална трансплантация е почти като да отидете при фармацевта, където вземат малко от всичко от рафта и го слагат в хапче, предполагайки, че нещо вероятно ще помогне. Но ние не знаем на 100% какво има вътре. “

Джордан Бизанц, старши автор

Понякога, казва Bisanz, фекални трансплантации могат несъзнателно да съдържат болестотворни бактерии.

Изследователите се чудеха дали вместо произволна смес от бактерии биха могли да идентифицират микроорганизмите, които могат най-добре да потиснат C. difficile чрез колонизиране на червата и причиняване на инфекция? Могат ли след това да пресъздадат тази смес в лабораторията и да проектират целенасочена версия на фекална трансплантация с тази селективна бактериална общност?

„Идеята беше да вземем нашето разбиране за основната наука за микробиомите и да го превърнем в прецизни терапии, които вземат това, което научихме от фекални трансплантации, но не изискват фекални трансплантации“, каза Бизанц.

Изследователският екип се зае да идентифицира C. difficiles „приятели“ и „врагове“; С други думи, тези, които са предразположени или към C. difficile, или тези, които могат да намалят растежа на C. difficile. Те събраха информация за човешкия микробиом от 12 публикувани преди това проучвания, които включваха данни за секвениране на микробиоми и клинични диагнози на колонизация с C. difficile. След това те използваха машинно обучение, за да идентифицират ключовите характеристики на домашните микроорганизми, които бяха положително и отрицателно свързани с C. difficile.

Установено е, че 37 бактериални щама имат отрицателна корелация с C. difficile. С други думи, когато тези микроорганизми присъстват, няма инфекция с C. difficile. Допълнителни 25 бактерии са положително корелирани с C. difficile, което означава, че присъстват заедно с инфекцията с C. difficile. След това в лабораторията изследователите комбинират бактерии, които изглежда потискат C. difficile, и разработиха синтетична версия на фекален трансплант.

При мишки, тествани in vitro и орално, синтетичната микробиомна терапия значително намалява растежа на C. difficile, е ефективна при инфекция и е толкова ефективна, колкото традиционната човешка фекална трансплантация. Освен това е доказано при мишки, че предпазва от тежки заболявания, забавя рецидивите и намалява тежестта на повтарящи се инфекции, причинени от употребата на антибиотици.

Чрез експерименти изследователите установиха, че само един щам бактерии е критичен за потискането на C. difficile. Сам по себе си, той е толкова ефективен, колкото човешка фекална трансплантация за предотвратяване на инфекция в миши модел.

"Ако имате този щам Peptostreptococcus, вие нямате C. diffrigile. Той е много ефективен супресор и всъщност е по-добър от всичките 37 щама взети заедно", каза Bisanz, обяснявайки, че бактериите са особено добри в изчистването на аминокиселината пролин, което е това, от което C. difficile се нуждае, за да расте. Предишни проучвания идентифицираха друг механизъм, вторичния метаболизъм на жлъчната киселина, като критичен за резистентност към C. difficile. Bisanz обясни, че тези нови резултати подчертават, че конкуренцията с пролин може вместо това да играе по-голяма роля, отваряйки нови потенциални пътища за терапевтично лечение.

Bisanz каза, че подходът на екипа към науката за микробиомите може да се използва за разбиране на сложните взаимодействия гостоприемник-микроб сред други заболявания като възпалително заболяване на червата, с потенциал за разработване на нови терапии.

„Целта е да се разработят микробите като целеви лекарства и терапии“, каза той.

Други автори на статията от Penn State включват Shuchang Tian и Min Soo Kim, завършили студенти по биохимия и молекулярна биология; Jingcheng Zhao, постдокторантски изследовател; Керим Хебер, ученик; Фухуа Хао, постдокторантски изследовател; Дейвид Кослицки, доцент по компютърни науки и инженерство и биология; и Андрю Патерсън, Джон Т. и Пейдж С. Смит Професор и професор по молекулярна токсикология и биохимия и молекулярна биология.

Финансирането от Националния институт по алергия и инфекциозни болести, Националния институт по общи медицински науки, Националния институт по диабет и храносмилане и бъбречни заболявания, Държавния департамент по биохимия и молекулярна биология на Пенсилвания и Института за науките за живота Huck подкрепиха тази работа.

източници: