Syntetická mikrobiomová terapie nabízí novou naději proti infekcím C. difficile

Syntetická mikrobiomová terapie nabízí novou naději proti infekcím C. difficile

Syntetická mikrobiomová terapie testovaná na myších chrání před závažnými příznaky střevní infekce, která je obtížně léčitelná a potenciálně život ohrožující, tvrdí tým výzkumníků z Penn State. Tým vyvinul léčbu Clostridioides difficile nebo C. difficile, bakterie, která může způsobit těžký průjem, bolesti břicha a zánět tlustého střeva. C. difficile může přerůst, když je narušena rovnováha střevního mikrobiomu – bilionů organismů, které udržují vaše tělo zdravé. Tým uvedl, že jejich zjištění by mohla vést k vývoji nových probiotických strategií pro lidi k léčbě infekcí C. difficile jako alternativy k antibiotikům a konvenčním transplantacím fekální mikroflóry.

I když se spoléhá na myšlenku lidských fekálních transplantací, lékařský postup, při kterém jsou bakterie ze stolice zdravého dárce přeneseny do pacientova gastrointestinálního traktu, aby se obnovila rovnováha mikrobiomu, nebude pro nový přístup vyžadovat fekální záležitost. Místo toho tato mikrobiomová terapie využívá méně, ale přesnějších kmenů bakterií, které byly spojeny s potlačením C. diffrigile. Proti infekci C. difficile byl stejně účinný jako lidské fekální transplantace u myší as menšími obavami o bezpečnost.

Výsledky byly dnes (3. března) zveřejněny v časopiseBuněčný hostitel a mikrob. Vědci také podali předběžnou žádost o patentování technologie popsané v článku.

"Musíme být mnohem více cílení v našich intervencích na mikrobiom," řekl hlavní autor Jordan Bisanz, odborný asistent biochemie a molekulární biologie a Dorothy Foehr Huck a J. Lloyd Huck Early Career Chair in Guest Microbiome Interactions.

Zdůraznil, že aplikace, které zlepšují životy lidí, často začínají základní vědou o objevech.

"Tento projekt je prvním krokem k pochopení toho, jak složité mikrobiální komunity ovlivňují hostitele, a poté se otočí, abychom se naučili, jak vyvinout terapie odvozené od mikrobiomu, " řekl Bisanz.

Typicky se organismy v mikrobiomu navzájem drží pod kontrolou. Zatímco mnoho lidí nosí C. difficile ve střevech, obvykle to nezpůsobuje problém. Antibiotika však mohou naklonit misky vah a vytvořit prostředí, ve kterém se C. difficile může dařit tím, že odstraní dobré bakterie spolu se škodlivými. C. difficile představuje 15 až 25 % průjmů souvisejících s antibiotiky. Infekce se často může objevit po návštěvě nemocnice nebo jiného zdravotnického zařízení.

Léčba těchto infekcí je náročná. Antibiotika nejsou proti C. difficile účinná, protože bakterie jsou odolné vůči lékům. Antibiotika také dále narušují střevní mikrobiom a vytvářejí pozitivní zpětnou vazbu, která vede k opakovaným infekcím. Podle Centers for Disease Control and Prevention způsobuje C. difficile 500 000 infekcí a je spojena s náklady na zdravotní péči ve výši 1,5 miliardy dolarů ročně ve Spojených státech.

Jedna terapie, která se ukázala jako účinná, je transplantace fekální mikroflóry, která obnovuje zdravou rovnováhu bakterií ve střevě. Není to však bez rizik.

Do jisté míry je fekální transplantace skoro jako jít k lékárníkovi, kde vezmou ze všeho trochu z regálu a dají to do pilulky, za předpokladu, že něco pravděpodobně pomůže. Ale nevíme na 100%, co tam je. “

Jordan Bisanz, hlavní autor

Někdy, říká Bisanz, mohou fekální transplantace nevědomky obsahovat bakterie způsobující onemocnění.

Vědci přemýšleli, zda by místo náhodné směsi bakterií mohli identifikovat mikroorganismy, které mohou nejlépe potlačit C. difficile kolonizací střeva a způsobující infekci? Mohli by pak znovu vytvořit tuto směs v laboratoři a navrhnout cílenou verzi fekálního transplantátu s touto selektivní bakteriální komunitou?

"Myšlenka byla vzít naše znalosti o základní vědě o mikrobiomech a přeměnit je na přesné terapie, které berou to, co jsme se naučili z fekálních transplantací, ale nevyžadují fekální transplantace," řekl Bisanz.

Výzkumný tým se rozhodl identifikovat C. difficiles „přátele“ a „nepřátele“; Jinými slovy, ti, kteří jsou náchylní buď k C. difficile, nebo ti, kteří mohou snížit růst C. difficile. Shromáždili informace o lidském mikrobiomu z 12 dříve publikovaných studií, které zahrnovaly údaje o sekvenování mikrobiomu a klinické diagnózy kolonizace C. difficile. Poté pomocí strojového učení identifikovali klíčové vlastnosti domácích mikroorganismů, které byly pozitivně i negativně spojeny s C. difficile.

Bylo zjištěno, že 37 bakteriálních kmenů negativně koreluje s C. difficile. Jinými slovy, když byly tyto mikroorganismy přítomny, nedošlo k infekci C. difficile. Dalších 25 bakterií pozitivně korelovalo s C. difficile, což znamená, že byly přítomny vedle infekce C. difficile. V laboratoři pak výzkumníci spojili bakterie, které zřejmě potlačovaly C. difficile, a vyvinuli syntetickou verzi fekálního transplantátu.

U myší testovaných in vitro a orálně terapie syntetickým mikrobiomem významně snížila růst C. difficile, byla účinná při infekci a byla stejně účinná jako tradiční lidská fekální transplantace. Bylo také prokázáno, že u myší chrání před závažným onemocněním, oddaluje relaps a snižuje závažnost opakujících se infekcí způsobených užíváním antibiotik.

Prostřednictvím experimentů vědci zjistili, že pouze jeden kmen bakterií byl kritický pro potlačení C. difficile. Sám o sobě byl v prevenci infekce u myšího modelu stejně účinný jako transplantace lidské stolice.

"Pokud máte tento kmen Peptostreptococcus, nemáte C. diffrigile. Je to velmi účinný supresor a je ve skutečnosti lepší než všech 37 kmenů dohromady," řekl Bisanz a vysvětlil, že bakterie jsou obzvláště dobré při vychytávání aminokyseliny prolin, což je to, co C. difficile potřebuje k růstu. Předchozí studie identifikovaly další mechanismus, sekundární metabolismus žlučových kyselin, jako kritický pro rezistenci vůči C. difficile. Bisanz vysvětlil, že tyto nové výsledky zdůrazňují, že konkurence prolinu může místo toho hrát větší roli, což otevírá nové potenciální cesty pro terapeutickou léčbu.

Bisanz řekl, že přístup týmu k vědě o mikrobiom by mohl být použit k pochopení složitých interakcí hostitel-mikrobiální mezi jinými nemocemi, jako je zánětlivé onemocnění střev, s potenciálem vyvinout nové terapie.

"Cílem je vyvinout mikroby jako cílené léky a terapie," řekl.

Mezi další autory tohoto článku z Penn State patří Shuchang Tian a Min Soo Kim, postgraduální studenti biochemie a molekulární biologie; Jingcheng Zhao, postdoktorandský výzkumník; Kerim Heber, student; Fuhua Hao, postdoktorandský výzkumník; David Koslicki, docent informatiky a inženýrství a biologie; a Andrew Patterson, John T. a Paige S. Smith, profesor a profesor molekulární toxikologie a biochemie a molekulární biologie.

Financování z Národního institutu pro alergie a infekční nemoci, Národního institutu všeobecných lékařských věd, Národního institutu diabetu a zažívání a onemocnění ledvin, Penn State Department of Biochemistry and Molecular Biology a Huck Life Sciences Institute podpořilo tuto práci.

Zdroje: