Syntetisk mikrobiomterapi giver nyt håb mod C. difficile-infektioner

Syntetisk mikrobiomterapi giver nyt håb mod C. difficile-infektioner

En syntetisk mikrobiomterapi testet i mus beskytter mod alvorlige symptomer på en tarminfektion, der er svær at behandle og potentielt livstruende, ifølge et hold af Penn State-forskere. Holdet udviklede behandlingen for Clostridioides difficile eller C. difficile, en bakterie, der kan forårsage alvorlig diarré, mavesmerter og tyktarmsbetændelse. C. difficile kan vokse til, når balancen i tarmmikrobiomet – de billioner af organismer, der holder din krop sund – forstyrres. Holdet sagde, at deres resultater kunne føre til udviklingen af ​​nye probiotiske strategier for mennesker til behandling af C. difficile-infektioner som et alternativ til antibiotika og konventionelle fækale mikrobiotatransplantationer.

Mens det er afhængigt af ideen om menneskelige fækale transplantationer, vil en medicinsk procedure, hvor bakterier fra en sund donors afføring overføres til en patients mave-tarmkanal for at genoprette balancen i mikrobiomet, ikke kræve en fækal sag for den nye tilgang. I stedet bruger denne mikrobiomterapi færre, men mere præcise stammer af bakterier, der er blevet forbundet med C. diffrigile-undertrykkelse. Det var lige så effektivt som humane fækale transplantationer i mus mod C. difficile-infektion og med færre sikkerhedsproblemer.

Resultaterne blev offentliggjort i dag (3. marts) i tidsskriftetCellevært og mikrobe. Forskerne indsendte også en foreløbig ansøgning om patent på teknologien beskrevet i papiret.

"Vi skal være meget mere målrettede i vores mikrobiominterventioner," sagde seniorforfatter Jordan Bisanz, assisterende professor i biokemi og molekylærbiologi, og Dorothy Foehr Huck og J. Lloyd Huck Early Career Chair i gæstemikrobiominteraktioner.

Han understregede, at applikationer, der forbedrer folks liv, ofte starter med grundlæggende opdagelsesvidenskab.

"Dette projekt er et første skridt i retning af at forstå, hvordan komplekse mikrobielle samfund påvirker værten og derefter dreje for at lære, hvordan man udvikler mikrobiom-afledte terapier," sagde Bisanz.

Typisk holder organismerne i mikrobiomet hinanden i skak. Mens mange mennesker bærer C. difficile i deres tarme, forårsager det normalt ikke et problem. Antibiotika kan dog vælte vægten og skabe et miljø, hvor C. difficile kan trives ved at eliminere gode bakterier sammen med skadelige. C. difficile tegner sig for 15 til 25 % af antibiotika-associeret diarré. Infektioner kan ofte opstå efter et besøg på hospitalet eller andre sundhedsmæssige rammer.

Behandling af disse infektioner er udfordrende. Antibiotika er ikke effektive mod C. difficile, fordi bakterierne er lægemiddelresistente. Antibiotika forstyrrer også tarmmikrobiomet yderligere, hvilket skaber en positiv feedback-loop, der fører til tilbagevendende infektioner. Ifølge Centers for Disease Control and Prevention forårsager C. difficile 500.000 infektioner og er forbundet med 1,5 milliarder dollars i sundhedsudgifter årligt i USA.

En terapi, der har vist sig at være effektiv, er fækal mikrobiotatransplantation, som genopretter en sund balance mellem bakterier i tarmen. Det er dog ikke uden risici.

Til en vis grad er en fækal transplantation næsten som at gå til apoteket, hvor de tager lidt af det hele fra hylden og lægger det i en pille, forudsat at noget sandsynligvis vil hjælpe. Men vi ved ikke 100%, hvad der er derinde. “

Jordan Bisanz, seniorforfatter

Nogle gange, siger Bisanz, kan fækale transplantationer ubevidst indeholde sygdomsfremkaldende bakterier.

Forskerne spekulerede på, om de i stedet for en tilfældig blanding af bakterier kunne identificere de mikroorganismer, der bedst kan undertrykke C. difficile ved at kolonisere tarmen og forårsage infektion? Kunne de så genskabe denne blanding i laboratoriet og designe en målrettet version af en fækal transplantation med dette selektive bakteriesamfund?

"Idéen var at tage vores forståelse af grundlæggende mikrobiom videnskab og gøre det til præcisionslignende terapier, der tager det, vi lærte fra fækal transplantation, men ikke kræver fækal transplantation," sagde Bisanz.

Forskerholdet satte sig for at identificere C. difficiles "venner" og "fjender"; Med andre ord, dem, der er tilbøjelige til enten C. difficile eller dem, der kan reducere væksten af ​​C. difficile. De indsamlede oplysninger om det menneskelige mikrobiom fra 12 tidligere offentliggjorte undersøgelser, der inkluderede mikrobiom-sekventeringsdata og kliniske diagnoser af C. difficile-kolonisering. De brugte derefter maskinlæring til at identificere de vigtigste egenskaber ved hjemmemikroorganismer, der var positivt og negativt forbundet med C. difficile.

37 bakteriestammer viste sig at være negativt korreleret med C. difficile. Med andre ord, når disse mikroorganismer var til stede, var der ingen C. difficile-infektion. Yderligere 25 bakterier var positivt korreleret med C. difficile, hvilket betyder, at de var til stede sammen med C. difficile-infektion. I laboratoriet kombinerede forskerne derefter bakterier, der så ud til at undertrykke C. difficile, og udviklede en syntetisk version af en fækal transplantation.

Hos mus, der blev testet in vitro og oralt, reducerede syntetisk mikrobiomterapi signifikant C. difficile-væksten, var effektiv til infektion og var lige så effektiv som traditionel human fækal transplantation. Det har også vist sig i mus at beskytte mod alvorlig sygdom, forsinke tilbagefald og reducere sværhedsgraden af ​​tilbagevendende infektioner forårsaget af antibiotikabrug.

Gennem eksperimenter fastslog forskerne, at kun én bakteriestamme var kritisk for at undertrykke C. difficile. I sig selv var det lige så effektivt som en menneskelig fækal transplantation til at forhindre infektion i en musemodel.

"Hvis du har denne Peptostreptokok-stamme, har du ikke C. diffrigile. Det er en meget effektiv suppressor og er faktisk bedre end alle 37 stammer tilsammen," sagde Bisanz og forklarede, at bakterierne er særligt gode til at opfange aminosyren prolin, som er, hvad C. difficile har brug for for at vokse. Tidligere undersøgelser identificerede en anden mekanisme, sekundær galdesyremetabolisme, som kritisk for resistens over for C. difficile. Bisanz forklarede, at disse nye resultater fremhæver, at prolinkonkurrence i stedet kan spille en større rolle, hvilket åbner nye potentielle muligheder for terapeutisk behandling.

Bisanz sagde, at holdets tilgang til mikrobiomvidenskab kunne bruges til at forstå komplekse vært-mikrobielle interaktioner blandt andre sygdomme, såsom inflammatorisk tarmsygdom, med potentiale til at udvikle nye terapier.

"Målet er at udvikle mikroberne som målrettede lægemidler og terapier," sagde han.

Andre Penn State-forfattere på papiret omfatter Shuchang Tian og Min Soo Kim, kandidatstuderende i biokemi og molekylærbiologi; Jingcheng Zhao, postdoc-forsker; Kerim Heber, studerende; Fuhua Hao, postdoc-forsker; David Koslicki, lektor i datalogi og teknik og biologi; og Andrew Patterson, John T. og Paige S. Smith Professorat og professor i molekylær toksikologi og biokemi og molekylærbiologi.

Finansiering fra National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institute of General Medical Sciences, National Institute of Diabetes and Digestion and Kidney Diseases, Penn State Department of Biochemistry and Molecular Biology og Huck Life Sciences Institute støttede dette arbejde.

Kilder: