Η θεραπεία με συνθετικό μικροβίωμα προσφέρει νέες ελπίδες κατά των λοιμώξεων από C. difficile

Η θεραπεία με συνθετικό μικροβίωμα προσφέρει νέες ελπίδες κατά των λοιμώξεων από C. difficile

Μια θεραπεία συνθετικού μικροβιώματος που δοκιμάστηκε σε ποντίκια προστατεύει από σοβαρά συμπτώματα εντερικής λοίμωξης που είναι δύσκολο να αντιμετωπιστεί και δυνητικά απειλητική για τη ζωή, σύμφωνα με μια ομάδα ερευνητών του Penn State. Η ομάδα ανέπτυξε τη θεραπεία για το Clostridioides difficile, ή C. difficile, ένα βακτήριο που μπορεί να προκαλέσει σοβαρή διάρροια, κοιλιακό άλγος και φλεγμονή του παχέος εντέρου. Το C. difficile μπορεί να υπεραναπτυχθεί όταν διαταράσσεται η ισορροπία του μικροβιώματος του εντέρου -των τρισεκατομμυρίων οργανισμών που διατηρούν το σώμα σας υγιές. Η ομάδα είπε ότι τα ευρήματά τους θα μπορούσαν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη νέων προβιοτικών στρατηγικών για τους ανθρώπους για τη θεραπεία λοιμώξεων από C. difficile ως εναλλακτική λύση στα αντιβιοτικά και τις συμβατικές μεταμοσχεύσεις μικροβίων κοπράνων.

Ενώ βασίζεται στην ιδέα των μοσχευμάτων ανθρώπινων κοπράνων, μια ιατρική διαδικασία κατά την οποία βακτήρια από υγιή κόπρανα δότη μεταφέρονται στο γαστρεντερικό σωλήνα του ασθενούς για να αποκατασταθεί η ισορροπία στο μικροβίωμα, δεν θα απαιτεί κοπράνων για τη νέα προσέγγιση. Αντίθετα, αυτή η θεραπεία μικροβιώματος χρησιμοποιεί λιγότερα αλλά πιο ακριβή στελέχη βακτηρίων που έχουν συνδεθεί με την καταστολή του C. diffrigile. Ήταν εξίσου αποτελεσματικό με τις μεταμοσχεύσεις ανθρώπινων κοπράνων σε ποντίκια έναντι της μόλυνσης από C. difficile και με λιγότερες ανησυχίες για την ασφάλεια.

Τα αποτελέσματα δημοσιεύτηκαν σήμερα (3 Μαρτίου) στο περιοδικόΚύτταρο ξενιστής & μικρόβιο. Οι ερευνητές υπέβαλαν επίσης μια προκαταρκτική αίτηση για να κατοχυρώσουν την τεχνολογία που περιγράφεται στο έγγραφο.

«Πρέπει να είμαστε πολύ πιο στοχευμένοι στις παρεμβάσεις μας στο μικροβίωμα», δήλωσε ο ανώτερος συγγραφέας Jordan Bisanz, επίκουρος καθηγητής βιοχημείας και μοριακής βιολογίας, και η Dorothy Foehr Huck and J. Lloyd Huck Early Career Chair στο Guest Microbiome Interactions.

Τόνισε ότι οι εφαρμογές που βελτιώνουν τη ζωή των ανθρώπων συχνά ξεκινούν με τη βασική επιστήμη των ανακαλύψεων.

«Αυτό το έργο είναι ένα πρώτο βήμα προς την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο οι πολύπλοκες μικροβιακές κοινότητες επηρεάζουν τον οικοδεσπότη και στη συνέχεια περιστρέφεται για να μάθουμε πώς να αναπτύσσουμε θεραπείες που προέρχονται από μικροβίωμα», είπε ο Bisanz.

Τυπικά, οι οργανισμοί στο μικροβίωμα κρατούν ο ένας τον άλλον υπό έλεγχο. Ενώ πολλοί άνθρωποι φέρουν το C. difficile στα έντερά τους, συνήθως δεν προκαλεί πρόβλημα. Ωστόσο, τα αντιβιοτικά μπορούν να ανατρέψουν τη ζυγαριά και να δημιουργήσουν ένα περιβάλλον στο οποίο το C. difficile μπορεί να ευδοκιμήσει εξαλείφοντας τα καλά βακτήρια μαζί με τα επιβλαβή. Το C. difficile ευθύνεται για το 15 έως 25% της διάρροιας που σχετίζεται με αντιβιοτικά. Οι λοιμώξεις μπορεί συχνά να εμφανιστούν μετά από επίσκεψη στο νοσοκομείο ή σε άλλο περιβάλλον υγειονομικής περίθαλψης.

Η θεραπεία αυτών των λοιμώξεων είναι πρόκληση. Τα αντιβιοτικά δεν είναι αποτελεσματικά έναντι του C. difficile επειδή τα βακτήρια είναι ανθεκτικά στα φάρμακα. Τα αντιβιοτικά επίσης διαταράσσουν περαιτέρω το μικροβίωμα του εντέρου, δημιουργώντας έναν βρόχο θετικής ανάδρασης που οδηγεί σε επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις. Σύμφωνα με τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων, το C. difficile προκαλεί 500.000 μολύνσεις και συνδέεται με 1,5 δισεκατομμύρια δολάρια σε κόστος υγειονομικής περίθαλψης ετησίως στις Ηνωμένες Πολιτείες.

Μια θεραπεία που έχει αποδειχθεί αποτελεσματική είναι η μεταμόσχευση μικροβίων κοπράνων, η οποία αποκαθιστά την υγιή ισορροπία των βακτηρίων στο έντερο. Ωστόσο, δεν είναι χωρίς κινδύνους.

Σε κάποιο βαθμό, μια μεταμόσχευση κοπράνων είναι σχεδόν σαν να πηγαίνεις στον φαρμακοποιό όπου παίρνουν λίγο από τα πάντα από το ράφι και τα βάζουν σε ένα χάπι, υποθέτοντας ότι κάτι είναι πιθανό να βοηθήσει. Αλλά δεν ξέρουμε 100% τι υπάρχει εκεί μέσα. "

Jordan Bisanz, ανώτερος συγγραφέας

Μερικές φορές, λέει ο Bisanz, οι μεταμοσχεύσεις κοπράνων μπορεί εν αγνοία τους να περιέχουν βακτήρια που προκαλούν ασθένειες.

Οι ερευνητές αναρωτήθηκαν, αντί για ένα τυχαίο μείγμα βακτηρίων, θα μπορούσαν να εντοπίσουν τους μικροοργανισμούς που μπορούν να καταστείλουν καλύτερα το C. difficile αποικίζοντας το έντερο και προκαλώντας μόλυνση; Θα μπορούσαν στη συνέχεια να αναδημιουργήσουν αυτό το μείγμα στο εργαστήριο και να σχεδιάσουν μια στοχευμένη έκδοση μεταμόσχευσης κοπράνων με αυτήν την επιλεκτική βακτηριακή κοινότητα;

«Η ιδέα ήταν να κατανοήσουμε τη βασική επιστήμη του μικροβιώματος και να τη μετατρέψουμε σε θεραπείες ακριβείας που παίρνουν ό,τι μάθαμε από τις μεταμοσχεύσεις κοπράνων, αλλά δεν απαιτούν μεταμοσχεύσεις κοπράνων», είπε ο Bisanz.

Η ερευνητική ομάδα ξεκίνησε να εντοπίσει «φίλους» και «εχθρούς» του C. difficiles. Με άλλα λόγια, όσοι είναι επιρρεπείς είτε στο C. difficile είτε σε εκείνους που μπορούν να μειώσουν την ανάπτυξη του C. difficile. Συνέλεξαν πληροφορίες για το ανθρώπινο μικροβίωμα από 12 προηγούμενες δημοσιευμένες μελέτες που περιλάμβαναν δεδομένα αλληλουχίας μικροβιώματος και κλινικές διαγνώσεις αποικισμού C. difficile. Στη συνέχεια χρησιμοποίησαν μηχανική μάθηση για να προσδιορίσουν τα βασικά χαρακτηριστικά των οικιακών μικροοργανισμών που συσχετίστηκαν θετικά και αρνητικά με το C. difficile.

Τριάντα επτά βακτηριακά στελέχη βρέθηκαν να συσχετίζονται αρνητικά με το C. difficile. Με άλλα λόγια, όταν υπήρχαν αυτοί οι μικροοργανισμοί, δεν υπήρχε μόλυνση με C. difficile. Επιπλέον 25 βακτήρια συσχετίστηκαν θετικά με το C. difficile, που σημαίνει ότι ήταν παρόντα μαζί με τη μόλυνση από C. difficile. Στο εργαστήριο, οι ερευνητές συνδύασαν στη συνέχεια βακτήρια που φαινόταν να καταστέλλουν το C. difficile και ανέπτυξαν μια συνθετική εκδοχή μεταμόσχευσης κοπράνων.

Σε ποντίκια που δοκιμάστηκαν in vitro και στοματικά, η θεραπεία με συνθετικό μικροβίωμα μείωσε σημαντικά την ανάπτυξη του C. difficile, ήταν αποτελεσματική στη μόλυνση και ήταν εξίσου αποτελεσματική με την παραδοσιακή μεταμόσχευση ανθρώπινων κοπράνων. Έχει επίσης αποδειχθεί σε ποντίκια ότι προστατεύει από σοβαρές ασθένειες, καθυστερεί την υποτροπή και μειώνει τη σοβαρότητα των επαναλαμβανόμενων λοιμώξεων που προκαλούνται από τη χρήση αντιβιοτικών.

Μέσω πειραμάτων, οι ερευνητές προσδιόρισαν ότι μόνο ένα στέλεχος βακτηρίων ήταν κρίσιμο για την καταστολή του C. difficile. Από μόνο του, ήταν τόσο αποτελεσματικό όσο και μια μεταμόσχευση ανθρώπινων κοπράνων στην πρόληψη της μόλυνσης σε μοντέλο ποντικού.

"Εάν έχετε αυτό το στέλεχος Peptostreptococcus, δεν έχετε C. diffrigile. Είναι ένας πολύ αποτελεσματικός καταστολέας και είναι στην πραγματικότητα καλύτερος από τα 37 στελέχη μαζί", είπε ο Bisanz, εξηγώντας ότι τα βακτήρια είναι ιδιαίτερα καλά στη δέσμευση του αμινοξέος προλίνη, που είναι αυτό που χρειάζεται το C. difficile για να αναπτυχθεί. Προηγούμενες μελέτες εντόπισαν έναν άλλο μηχανισμό, τον δευτερογενή μεταβολισμό των χολικών οξέων, ως κρίσιμο για την αντοχή στο C. difficile. Ο Bisanz εξήγησε ότι αυτά τα νέα αποτελέσματα υπογραμμίζουν ότι ο ανταγωνισμός προλίνης μπορεί να παίξει μεγαλύτερο ρόλο, ανοίγοντας νέους πιθανούς δρόμους για θεραπευτική θεραπεία.

Ο Bisanz είπε ότι η προσέγγιση της ομάδας στην επιστήμη του μικροβιώματος θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για την κατανόηση σύνθετων αλληλεπιδράσεων ξενιστή-μικροβιακού μεταξύ άλλων ασθενειών, όπως η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, με τη δυνατότητα ανάπτυξης νέων θεραπειών.

«Ο στόχος είναι να αναπτυχθούν τα μικρόβια ως στοχευμένα φάρμακα και θεραπείες», είπε.

Άλλοι συγγραφείς του Penn State στην εργασία περιλαμβάνουν τους Shuchang Tian και Min Soo Kim, μεταπτυχιακούς φοιτητές στη βιοχημεία και τη μοριακή βιολογία. Jingcheng Zhao, μεταδιδακτορικός ερευνητής. Kerim Heber, μαθητής; Fuhua Hao, μεταδιδακτορικός ερευνητής. David Koslicki, αναπληρωτής καθηγητής πληροφορικής και μηχανικής και βιολογίας. and Andrew Patterson, John T. and Paige S. Smith Professorship and Professor of Molecular Toxicology and Biochemistry and Molecular Biology.

Χρηματοδότηση από το Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργίας και Λοιμωδών Νοσημάτων, Εθνικό Ινστιτούτο Γενικών Ιατρικών Επιστημών, Εθνικό Ινστιτούτο Διαβήτη και Πέψης και Νεφροπαθειών, το Τμήμα Βιοχημείας και Μοριακής Βιολογίας του Πεν Στέιτ και το Ινστιτούτο Επιστημών της Ζωής Χακ υποστήριξαν αυτήν την εργασία.

Πηγές: