La terapia con microbiomas sintéticos ofrece una nueva esperanza contra las infecciones por C. difficile

La terapia con microbiomas sintéticos ofrece una nueva esperanza contra las infecciones por C. difficile

Según un equipo de investigadores de Penn State, una terapia con microbioma sintético probada en ratones protege contra síntomas graves de una infección intestinal que es difícil de tratar y potencialmente mortal. El equipo desarrolló el tratamiento para Clostridioides difficile, o C. difficile, una bacteria que puede causar diarrea intensa, dolor abdominal e inflamación del colon. C. difficile puede crecer demasiado cuando se altera el equilibrio del microbioma intestinal (los billones de organismos que mantienen el cuerpo sano). El equipo dijo que sus hallazgos podrían conducir al desarrollo de nuevas estrategias probióticas para que los humanos traten las infecciones por C. difficile como una alternativa a los antibióticos y los trasplantes de microbiota fecal convencionales.

Si bien se basa en la idea de los trasplantes fecales humanos, un procedimiento médico en el que las bacterias de las heces de un donante sano se transfieren al tracto gastrointestinal de un paciente para restablecer el equilibrio del microbioma no requerirá materia fecal para el nuevo enfoque. En cambio, esta terapia con microbiomas utiliza menos cepas de bacterias, pero más precisas, que se han relacionado con la supresión de C. diffrigile. Fue tan eficaz como los trasplantes fecales humanos en ratones contra la infección por C. difficile y con menos problemas de seguridad.

Los resultados fueron publicados hoy (3 de marzo) en la revista.Huésped celular y microbio. Los investigadores también presentaron una solicitud preliminar para patentar la tecnología descrita en el artículo.

"Necesitamos ser mucho más específicos en nuestras intervenciones de microbioma", dijo el autor principal Jordan Bisanz, profesor asistente de bioquímica y biología molecular, y Dorothy Foehr Huck y J. Lloyd Huck, catedrático de carrera temprana en interacciones de microbiomas invitados.

Hizo hincapié en que las aplicaciones que mejoran la vida de las personas a menudo comienzan con descubrimientos científicos básicos.

"Este proyecto es un primer paso hacia la comprensión de cómo las comunidades microbianas complejas afectan al huésped y luego girar para aprender cómo desarrollar terapias derivadas de microbiomas", dijo Bisanz.

Normalmente, los organismos del microbioma se mantienen controlados entre sí. Si bien muchas personas portan C. difficile en sus intestinos, generalmente no causa ningún problema. Sin embargo, los antibióticos pueden inclinar la balanza y crear un entorno en el que C. difficile pueda prosperar eliminando las bacterias buenas junto con las dañinas. C. difficile representa del 15 al 25% de la diarrea asociada a antibióticos. Las infecciones a menudo pueden aparecer después de una visita al hospital u otro centro de atención médica.

Tratar estas infecciones es un desafío. Los antibióticos no son eficaces contra C. difficile porque la bacteria es resistente a los medicamentos. Los antibióticos también alteran aún más el microbioma intestinal, creando un circuito de retroalimentación positiva que conduce a infecciones recurrentes. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, C. difficile causa 500.000 infecciones y se asocia con 1.500 millones de dólares en costos de atención médica anualmente en los Estados Unidos.

Una terapia que ha demostrado ser eficaz es el trasplante de microbiota fecal, que restablece un equilibrio saludable de bacterias en el intestino. Sin embargo, no está exento de riesgos.

Hasta cierto punto, un trasplante fecal es casi como ir al farmacéutico, donde toman un poco de todo del estante y lo ponen en una pastilla, suponiendo que algo pueda ayudar. Pero no sabemos al 100% qué hay allí. “

Jordan Bisanz, autor principal

A veces, dice Bisanz, los trasplantes fecales pueden contener, sin saberlo, bacterias que causan enfermedades.

Los investigadores se preguntaron, en lugar de una mezcla aleatoria de bacterias, ¿podrían identificar los microorganismos que mejor pueden suprimir C. difficile colonizando el intestino y causando infección? ¿Podrían luego recrear esta mezcla en el laboratorio y diseñar una versión específica de un trasplante fecal con esta comunidad bacteriana selectiva?

"La idea era tomar nuestra comprensión de la ciencia básica del microbioma y convertirla en terapias de precisión que tomen lo que aprendimos de los trasplantes fecales, pero que no requieran trasplantes fecales", dijo Bisanz.

El equipo de investigación se propuso identificar “amigos” y “enemigos” de C. difficiles; En otras palabras, aquellos que son propensos a C. difficile o aquellos que pueden reducir el crecimiento de C. difficile. Recolectaron información sobre el microbioma humano de 12 estudios publicados anteriormente que incluían datos de secuenciación del microbioma y diagnósticos clínicos de colonización por C. difficile. Luego utilizaron el aprendizaje automático para identificar las características clave de los microorganismos domésticos que se asociaban positiva y negativamente con C. difficile.

Se encontró que treinta y siete cepas bacterianas estaban correlacionadas negativamente con C. difficile. En otras palabras, cuando estos microorganismos estaban presentes, no había infección por C. difficile. Otras 25 bacterias se correlacionaron positivamente con C. difficile, lo que significa que estaban presentes junto con la infección por C. difficile. Luego, en el laboratorio, los investigadores combinaron bacterias que parecían suprimir C. difficile y desarrollaron una versión sintética de un trasplante fecal.

En ratones probados in vitro y por vía oral, la terapia con microbiomas sintéticos redujo significativamente el crecimiento de C. difficile, fue eficaz en la infección y fue tan eficaz como el trasplante fecal humano tradicional. También se ha demostrado en ratones que protege contra enfermedades graves, retrasa las recaídas y reduce la gravedad de las infecciones recurrentes causadas por el uso de antibióticos.

A través de experimentos, los investigadores determinaron que sólo una cepa de bacteria era crítica para suprimir C. difficile. Por sí solo, fue tan eficaz como un trasplante fecal humano para prevenir infecciones en un modelo de ratón.

"Si tienes esta cepa de Peptostreptococcus, no tienes C. diffrigile. Es un supresor muy eficaz y, de hecho, es mejor que las 37 cepas combinadas", dijo Bisanz, explicando que las bacterias son particularmente buenas para eliminar el aminoácido prolina, que es lo que C. difficile necesita para crecer. Estudios anteriores identificaron otro mecanismo, el metabolismo secundario de los ácidos biliares, como fundamental para la resistencia a C. difficile. Bisanz explicó que estos nuevos resultados resaltan que la competencia de la prolina puede desempeñar un papel más importante, abriendo nuevas vías potenciales para el tratamiento terapéutico.

Bisanz dijo que el enfoque del equipo sobre la ciencia del microbioma podría usarse para comprender interacciones complejas entre el huésped y los microbios entre otras enfermedades como la enfermedad inflamatoria intestinal, con el potencial de desarrollar nuevas terapias.

"El objetivo es desarrollar microbios como fármacos y terapias dirigidas", afirmó.

Otros autores del artículo de Penn State incluyen a Shuchang Tian y Min Soo Kim, estudiantes de posgrado en bioquímica y biología molecular; Jingcheng Zhao, investigador postdoctoral; Kerim Heber, estudiante; Fuhua Hao, investigador postdoctoral; David Koslicki, profesor asociado de informática, ingeniería y biología; y Andrew Patterson, catedrático John T. y Paige S. Smith y profesor de Toxicología Molecular y Bioquímica y Biología Molecular.

Este trabajo fue financiado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales, el Instituto Nacional de Diabetes y Digestión y Enfermedades Renales, el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de Penn State y el Instituto de Ciencias Biológicas Huck.

Fuentes: