Sünteetiline mikrobioomiteraapia pakub uut lootust C. difficile infektsioonide vastu

Sünteetiline mikrobioomiteraapia pakub uut lootust C. difficile infektsioonide vastu

Penn State'i teadlaste meeskonna sõnul kaitseb hiirtel testitud sünteetiline mikrobioomiteraapia raskete sooleinfektsiooni sümptomite eest, mida on raske ravida ja mis võib olla eluohtlik. Töörühm töötas välja ravi Clostridioides difficile ehk C. difficile bakterile, mis võib põhjustada tõsist kõhulahtisust, kõhuvalu ja käärsoolepõletikku. C. difficile võib üle kasvada, kui soolestiku mikrobiomi – triljonite organismide, mis hoiavad teie keha tervena – tasakaal on häiritud. Töörühm ütles, et nende leiud võivad viia uute probiootiliste strateegiate väljatöötamiseni inimeste jaoks, et ravida C. difficile nakkusi alternatiivina antibiootikumidele ja tavapärastele väljaheite mikrobiota siirdamisele.

Kuigi see tugineb inimese väljaheite siirdamise ideele, ei vaja meditsiiniline protseduur, mille käigus terve doonori väljaheitest pärit bakterid viiakse patsiendi seedetrakti, et taastada mikrobioomi tasakaal, uue lähenemisviisi jaoks väljaheiteid. Selle asemel kasutatakse selles mikrobioomiteraapias vähem, kuid täpsemaid bakteritüvesid, mida on seostatud C. diffrigile supressiooniga. See oli C. difficile nakkuse vastu sama efektiivne kui inimese väljaheite siirdamine hiirtel ja põhjustas vähem ohutusprobleeme.

Tulemused avaldati täna (3. märtsil) ajakirjasRakuperemees ja mikroob. Teadlased esitasid ka eeltaotluse töös kirjeldatud tehnoloogia patenteerimiseks.

"Me peame oma mikrobioomi sekkumistes olema palju sihipärasemad," ütles vanemautor Jordan Bisanz, biokeemia ja molekulaarbioloogia dotsent ning Dorothy Foehr Huck ja J. Lloyd Hucki külaliste mikrobioomide interaktsioonide varajase karjääri õppetool.

Ta rõhutas, et inimeste elu parandavad rakendused saavad sageli alguse esmasest avastusteadusest.

"See projekt on esimene samm selle poole, et mõista, kuidas keerulised mikroobikooslused peremeesorganismi mõjutavad, ja seejärel õppida, kuidas välja töötada mikrobioomist tuletatud ravimeetodeid, " ütles Bisanz.

Tavaliselt hoiavad mikrobiomi organismid üksteist kontrolli all. Kuigi paljud inimesed kannavad C. difficile't oma soolestikus, ei põhjusta see tavaliselt probleeme. Antibiootikumid võivad aga kaalukausi kallutada ja luua keskkonna, kus C. difficile saab areneda, kõrvaldades head bakterid koos kahjulike bakteritega. C. difficile põhjustab 15–25% antibiootikumidega seotud kõhulahtisusest. Infektsioonid võivad sageli tekkida pärast haiglas või muus tervishoiuasutuses külastamist.

Nende infektsioonide ravimine on keeruline. Antibiootikumid ei ole C. difficile vastu tõhusad, kuna bakterid on ravimiresistentsed. Antibiootikumid häirivad veelgi soolestiku mikrobiomi, luues positiivse tagasisideahela, mis põhjustab korduvaid infektsioone. Haiguste tõrje ja ennetamise keskuste andmetel põhjustab C. difficile 500 000 nakkust ja seda seostatakse Ameerika Ühendriikides aastas 1,5 miljardi dollari suuruste tervishoiukuludega.

Üks tõhusaks osutunud teraapia on väljaheite mikrobiota siirdamine, mis taastab soolestikus bakterite tervisliku tasakaalu. Siiski pole see riskideta.

Mingil määral on väljaheite siirdamine peaaegu nagu apteekri juurde minemine, kus nad võtavad natuke kõike riiulilt ja panevad selle tabletidesse, eeldades, et miski tõenäoliselt aitab. Kuid me ei tea 100%, mis seal on. “

Jordan Bisanz, vanemautor

Mõnikord, ütleb Bisanz, võivad roojasiirdamised teadmatult sisaldada haigusi põhjustavaid baktereid.

Teadlased mõtlesid, kas juhusliku bakterite segu asemel võiksid nad tuvastada mikroorganismid, mis suudavad C. difficile't kõige paremini pärssida, koloniseerides soolestikku ja põhjustades infektsiooni? Kas nad saaksid seejärel selle segu laboris uuesti luua ja selle selektiivse bakterite kogukonnaga väljaheite siirdamise sihipärase versiooni kujundada?

"Idee oli võtta meie teadmised mikrobioomi põhiteadusest ja muuta see täppisraviks, mis kasutab väljaheite siirdamisest õpitut, kuid ei nõua väljaheite siirdamist," ütles Bisanz.

Uurimisrühm otsustas tuvastada C. difficilesi "sõpru" ja "vaenlasi"; Teisisõnu, need, kellel on kalduvus kas C. difficile või need, kes suudavad vähendada C. difficile kasvu. Nad kogusid teavet inimese mikrobioomi kohta 12 varem avaldatud uuringust, mis hõlmasid mikrobioomide järjestuse andmeid ja C. difficile kolonisatsiooni kliinilisi diagnoose. Seejärel kasutasid nad masinõpet, et tuvastada C. difficile'ga positiivselt ja negatiivselt seotud koduste mikroorganismide põhiomadused.

Leiti, et 37 bakteritüve on C. difficile'ga negatiivses korrelatsioonis. Teisisõnu, kui need mikroorganismid olid olemas, ei esinenud C. difficile infektsiooni. Veel 25 bakterit olid positiivses korrelatsioonis C. difficile'ga, mis tähendab, et nad esinesid koos C. difficile infektsiooniga. Seejärel ühendasid teadlased laboris baktereid, mis näisid C. difficile pärssivat, ja töötasid välja roojasiirdamise sünteetilise versiooni.

In vitro ja suukaudselt testitud hiirtel vähendas sünteetiline mikrobioomteraapia oluliselt C. difficile kasvu, oli efektiivne infektsioonide korral ja oli sama efektiivne kui traditsiooniline inimese väljaheite siirdamine. Samuti on hiirtel näidatud, et see kaitseb raskete haiguste eest, lükkab edasi retsidiivi ja vähendab antibiootikumide kasutamisest põhjustatud korduvate infektsioonide raskust.

Teadlased tegid katsetega kindlaks, et ainult üks bakteritüvi oli C. difficile pärssimisel kriitiline. Ainuüksi see oli hiiremudelil nakatumise ärahoidmisel sama tõhus kui inimese väljaheite siirdamine.

"Kui teil on see Peptostreptococcus tüvi, siis teil pole C. diffrigile'i. See on väga tõhus supressor ja on tegelikult parem kui kõik 37 tüve kokku," ütles Bisanz ja selgitas, et bakterid on eriti head aminohappe proliini eemaldamisel, mida C. difficile vajab kasvamiseks. Varasemad uuringud tuvastasid veel ühe mehhanismi, sekundaarse sapphappe metabolismi, mis on C. difficile resistentsuse seisukohalt kriitiline. Bisanz selgitas, et need uued tulemused rõhutavad, et proliini konkurents võib selle asemel mängida suuremat rolli, avades uusi potentsiaalseid võimalusi terapeutiliseks raviks.

Bisanz ütles, et meeskonna lähenemisviisi mikrobioomiteadusele saab kasutada selleks, et mõista keerulisi peremees-mikroobide koostoimeid teiste haiguste, näiteks põletikulise soolehaiguse vahel, mis võib välja töötada uusi ravimeetodeid.

"Eesmärk on arendada mikroobid sihipäraste ravimite ja ravimeetoditena," ütles ta.

Teised Penn State'i autorid on Shuchang Tian ja Min Soo Kim, biokeemia ja molekulaarbioloogia magistrandid; Jingcheng Zhao, järeldoktor; Kerim Heber, üliõpilane; Fuhua Hao, järeldoktor; David Koslicki, arvutiteaduse ning inseneriteaduse ja bioloogia dotsent; ja Andrew Patterson, John T. ja Paige S. Smith, professor ja molekulaartoksikoloogia ning biokeemia ja molekulaarbioloogia professor.

Seda tööd toetasid riikliku allergia ja nakkushaiguste instituudi, riikliku üldmeditsiiniteaduste instituudi, riikliku diabeedi ja seedimise ja neeruhaiguste instituudi, Penn State'i biokeemia ja molekulaarbioloogia osakonna ning Hucki eluteaduste instituudi rahalised vahendid.

Allikad: