Synteettinen mikrobiomihoito tarjoaa uutta toivoa C. difficile -infektioita vastaan

Synteettinen mikrobiomihoito tarjoaa uutta toivoa C. difficile -infektioita vastaan

Hiirillä testattu synteettinen mikrobiomihoito suojaa suoliston infektion vaikeilta oireilta, joita on vaikea hoitaa ja jotka voivat olla hengenvaarallisia, Penn Staten tutkijoiden mukaan. Ryhmä kehitti hoidon Clostridioides difficile tai C. difficile -bakteerille, joka voi aiheuttaa vakavaa ripulia, vatsakipua ja paksusuolen tulehdusta. C. difficile voi kasvaa liiaksi, kun suoliston mikrobiomin tasapaino – biljoonia eliöitä, jotka pitävät kehosi terveenä – häiriintyy. Ryhmä sanoi, että heidän havainnot voivat johtaa uusien probioottisten strategioiden kehittämiseen ihmisille C. difficile -infektioiden hoitoon vaihtoehtona antibiooteille ja tavanomaisille ulosteen mikrobiotan siirroille.

Vaikka se perustuu ajatukseen ihmisen ulosteensiirroista, lääketieteellinen toimenpide, jossa bakteerit terveen luovuttajan ulosteesta siirretään potilaan maha-suolikanavaan mikrobiomin tasapainon palauttamiseksi, ei vaadi ulostetta uudessa lähestymistavassa. Sen sijaan tässä mikrobiomiterapiassa käytetään vähemmän mutta tarkempia bakteerikantoja, jotka on yhdistetty C. diffrigilen suppressioon. Se oli yhtä tehokas kuin ihmisen ulosteensiirrot hiirillä C. difficile -infektiota vastaan, ja sillä oli vähemmän turvallisuusongelmia.

Tulokset julkaistiin tänään (3. maaliskuuta) lehdessäSoluisäntä ja mikrobi. Tutkijat jättivät myös alustavan hakemuksen paperissa kuvatun teknologian patentoimiseksi.

"Meidän on oltava paljon kohdennetumpia mikrobiomiinterventioissamme", sanoi vanhempi kirjailija Jordan Bisanz, biokemian ja molekyylibiologian apulaisprofessori sekä Dorothy Foehr Huck ja J. Lloyd Huck Vierasmikrobiomivuorovaikutusten varhainen urajohtaja.

Hän korosti, että ihmisten elämää parantavat sovellukset alkavat usein perustavanlaatuisesta löytötieteestä.

"Tämä projekti on ensimmäinen askel kohti sen ymmärtämistä, kuinka monimutkaiset mikrobiyhteisöt vaikuttavat isäntään, ja sitten käännytään oppimaan kehittämään mikrobiomiperäisiä hoitoja", Bisanz sanoi.

Tyypillisesti mikrobiomissa olevat organismit pitävät toisiaan kurissa. Vaikka monet ihmiset kantavat C. difficileä suolistoissaan, se ei yleensä aiheuta ongelmia. Antibiootit voivat kuitenkin kallistaa asteikot ja luoda ympäristön, jossa C. difficile voi menestyä eliminoimalla hyviä bakteereja haitallisten bakteerien ohella. C. difficile aiheuttaa 15-25 % antibiootteihin liittyvästä ripulista. Infektiot voivat usein ilmaantua sairaalassa tai muussa terveydenhuollossa käynnin jälkeen.

Näiden infektioiden hoitaminen on haastavaa. Antibiootit eivät ole tehokkaita C. difficileä vastaan, koska bakteerit ovat lääkeresistenttejä. Antibiootit myös häiritsevät entisestään suoliston mikrobiomia luoden positiivisen palautesilmukan, joka johtaa toistuviin infektioihin. Centers for Disease Control and Prevention -keskuksen mukaan C. difficile aiheuttaa 500 000 infektiota ja se liittyy 1,5 miljardin dollarin terveydenhuoltokustannuksiin Yhdysvalloissa vuosittain.

Eräs tehokkaaksi osoittautunut hoito on ulosteen mikrobiston siirto, joka palauttaa suoliston bakteerien terveen tasapainon. Se ei kuitenkaan ole riskitöntä.

Jossain määrin ulosteensiirto on melkein kuin menisi apteekkiin, jossa otetaan vähän kaikkea hyllystä ja laitetaan pilleriin, olettaen, että jokin auttaa. Mutta emme tiedä 100% mitä siellä on. "

Jordan Bisanz, vanhempi kirjailija

Joskus, Bisanz sanoo, ulosteensiirrot voivat tietämättään sisältää sairauksia aiheuttavia bakteereja.

Tutkijat ihmettelivät, voisivatko he satunnaisen bakteeriseoksen sijasta tunnistaa mikro-organismit, jotka voivat parhaiten tukahduttaa C. difficilen kolonisoimalla suoliston ja aiheuttamalla infektion? Voisivatko he sitten luoda tämän seoksen uudelleen laboratoriossa ja suunnitella kohdistetun version ulosteensiirrosta tällä valikoivalla bakteeriyhteisöllä?

"Ajatuksena oli hyödyntää ymmärryksemme mikrobiomitieteen perustiedoista ja muuttaa se täsmällisiksi hoitoiksi, jotka ottavat sen, mitä opimme ulosteensiirroista, mutta eivät vaadi ulosteensiirtoja", Bisanz sanoi.

Tutkimusryhmä päätti tunnistaa C. difficiles "ystäviä" ja "vihollisia"; Toisin sanoen ne, jotka ovat alttiita joko C. difficile -bakteerille tai ne, jotka voivat vähentää C. difficilen kasvua. He keräsivät tietoa ihmisen mikrobiomista 12 aiemmin julkaistusta tutkimuksesta, jotka sisälsivät mikrobiomien sekvensointitietoja ja kliinisiä diagnooseja C. difficilen kolonisaatiosta. Sitten he käyttivät koneoppimista tunnistaakseen kodin mikro-organismien keskeiset ominaisuudet, jotka liittyivät positiivisesti ja negatiivisesti C. difficile -bakteeriin.

37 bakteerikannan havaittiin korreloivan negatiivisesti C. difficilen kanssa. Toisin sanoen, kun nämä mikro-organismit olivat läsnä, ei ollut C. difficile -infektiota. Lisäksi 25 bakteeria korreloi positiivisesti C. difficilen kanssa, mikä tarkoittaa, että ne olivat läsnä C. difficile -infektion rinnalla. Laboratoriossa tutkijat yhdistivät sitten bakteereja, jotka näyttivät estävän C. difficileä, ja kehittivät synteettisen version ulosteensiirrosta.

In vitro ja suun kautta testatuilla hiirillä synteettinen mikrobiomihoito vähensi merkittävästi C. difficilen kasvua, oli tehokas infektioissa ja oli yhtä tehokas kuin perinteinen ihmisen ulosteensiirto. Sen on myös osoitettu hiirillä suojaavan vakavilta taudeilta, viivästävän uusiutumista ja vähentävän antibioottien käytön aiheuttamien toistuvien infektioiden vakavuutta.

Kokeiden avulla tutkijat päättivät, että vain yksi bakteerikanta oli kriittinen C. difficilen estämisessä. Pelkästään se oli yhtä tehokas kuin ihmisen ulosteensiirto infektion estämisessä hiirimallissa.

"Jos sinulla on tämä Peptostreptococcus-kanta, sinulla ei ole C. diffrigileä. Se on erittäin tehokas suppressori ja on itse asiassa parempi kuin kaikki 37 kantaa yhteensä", Bisanz sanoi ja selitti, että bakteerit ovat erityisen hyviä poistamaan aminohappoa proliinia, jota C. difficile tarvitsee kasvaakseen. Aiemmat tutkimukset osoittivat toisen mekanismin, sekundaarisen sappihappometabolian, olevan kriittinen C. difficile -resistenssin kannalta. Bisanz selitti, että nämä uudet tulokset korostavat, että proliinikilpailulla voi sen sijaan olla suurempi rooli, mikä avaa uusia mahdollisia mahdollisuuksia terapeuttiselle hoidolle.

Bisanz sanoi, että ryhmän lähestymistapaa mikrobiomitieteeseen voitaisiin käyttää monimutkaisten isäntä-mikrobivuorovaikutusten ymmärtämiseen muiden sairauksien, kuten tulehduksellisen suolistosairauden, joukossa, jolloin voidaan kehittää uusia hoitoja.

"Tavoitteena on kehittää mikrobeja kohdennettuina lääkkeinä ja hoitoina", hän sanoi.

Muita Penn Staten kirjoittajia paperilla ovat Shuchang Tian ja Min Soo Kim, biokemian ja molekyylibiologian jatko-opiskelijat; Jingcheng Zhao, tutkijatohtori; Kerim Heber, opiskelija; Fuhua Hao, tutkijatohtori; David Koslicki, tietojenkäsittelytieteen ja tekniikan ja biologian apulaisprofessori; ja Andrew Patterson, John T. ja Paige S. Smith, molekyylitoksikologian ja biokemian ja molekyylibiologian professori.

Tätä työtä tuki National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institute of General Medical Sciences, National Institute of Diabetes and Digestion and Munuaistaudit, Penn State Department of Biochemry and Molecular Biology ja Huck Life Sciences Institute.

Lähteet: