La thérapie par microbiome synthétique offre un nouvel espoir contre les infections à C. difficile

La thérapie par microbiome synthétique offre un nouvel espoir contre les infections à C. difficile

Une thérapie par microbiome synthétique testée chez la souris protège contre les symptômes graves d’une infection intestinale difficile à traiter et potentiellement mortelle, selon une équipe de chercheurs de Penn State. L'équipe a développé le traitement contre Clostridioides difficile, ou C. difficile, une bactérie qui peut provoquer de graves diarrhées, des douleurs abdominales et une inflammation du côlon. C. difficile peut proliférer lorsque l’équilibre du microbiome intestinal – les milliards d’organismes qui maintiennent votre corps en bonne santé – est perturbé. L’équipe a déclaré que leurs découvertes pourraient conduire au développement de nouvelles stratégies probiotiques permettant aux humains de traiter les infections à C. difficile comme alternative aux antibiotiques et aux greffes conventionnelles de microbiote fécal.

Bien qu'elle repose sur l'idée des transplantations fécales humaines, une procédure médicale dans laquelle les bactéries provenant des selles d'un donneur sain sont transférées dans le tractus gastro-intestinal d'un patient pour rétablir l'équilibre du microbiome ne nécessitera pas de matières fécales pour la nouvelle approche. Au lieu de cela, cette thérapie du microbiome utilise des souches de bactéries moins nombreuses mais plus précises qui ont été associées à la suppression de C. diffrigile. Il s'est avéré aussi efficace que les greffes fécales humaines chez la souris contre l'infection à C. difficile et avec moins de problèmes de sécurité.

Les résultats ont été publiés aujourd'hui (3 mars) dans la revueHôte cellulaire et microbe. Les chercheurs ont également soumis une demande préliminaire de brevet pour la technologie décrite dans le document.

"Nous devons être beaucoup plus ciblés dans nos interventions sur le microbiome", a déclaré l'auteur principal Jordan Bisanz, professeur adjoint de biochimie et de biologie moléculaire, et Dorothy Foehr Huck et J. Lloyd Huck, titulaire de la chaire de début de carrière sur les interactions avec le microbiome invité.

Il a souligné que les applications qui améliorent la vie des gens commencent souvent par des découvertes scientifiques fondamentales.

"Ce projet est une première étape vers la compréhension de la manière dont les communautés microbiennes complexes affectent l'hôte, puis vers l'apprentissage de la manière de développer des thérapies dérivées du microbiome", a déclaré Bisanz.

En règle générale, les organismes du microbiome se contrôlent mutuellement. Bien que de nombreuses personnes soient porteuses de C. difficile dans leurs intestins, cela ne pose généralement pas de problème. Cependant, les antibiotiques peuvent faire pencher la balance et créer un environnement dans lequel C. difficile peut prospérer en éliminant les bonnes bactéries ainsi que les nuisibles. C. difficile représente 15 à 25 % des diarrhées associées aux antibiotiques. Les infections peuvent souvent survenir après une visite à l’hôpital ou dans un autre établissement de soins de santé.

Traiter ces infections est un défi. Les antibiotiques ne sont pas efficaces contre C. difficile car la bactérie est résistante aux médicaments. Les antibiotiques perturbent également davantage le microbiome intestinal, créant une boucle de rétroaction positive qui conduit à des infections récurrentes. Selon les Centers for Disease Control and Prevention, C. difficile provoque 500 000 infections et est associé à 1,5 milliard de dollars de coûts de santé par an aux États-Unis.

Une thérapie qui s’est révélée efficace est la transplantation de microbiote fécal, qui rétablit un équilibre sain des bactéries dans l’intestin. Toutefois, cela n’est pas sans risques.

Dans une certaine mesure, une greffe fécale, c'est presque comme aller chez le pharmacien où l'on prend un peu de tout dans le commerce et le met dans une pilule, en supposant que quelque chose est susceptible d'aider. Mais nous ne savons pas à 100 % ce qu’il y a dedans. "

Jordan Bisanz, auteur principal

Parfois, dit Bisanz, les transplantations fécales peuvent, sans le savoir, contenir des bactéries pathogènes.

Les chercheurs se sont demandés si, au lieu d’un mélange aléatoire de bactéries, pourraient-ils identifier les micro-organismes les plus capables de supprimer C. difficile en colonisant l’intestin et en provoquant une infection ? Pourraient-ils alors recréer ce mélange en laboratoire et concevoir une version ciblée d’une greffe fécale avec cette communauté bactérienne sélective ?

"L'idée était de prendre notre compréhension de la science fondamentale du microbiome et de la transformer en thérapies de précision qui exploitent ce que nous avons appris des transplantations fécales, mais ne nécessitent pas de transplantations fécales", a déclaré Bisanz.

L'équipe de recherche a entrepris d'identifier les « amis » et les « ennemis » de C. difficiles ; En d’autres termes, ceux qui sont sujets au C. difficile ou ceux qui peuvent réduire la croissance du C. difficile. Ils ont collecté des informations sur le microbiome humain à partir de 12 études précédemment publiées comprenant des données de séquençage du microbiome et des diagnostics cliniques de colonisation par C. difficile. Ils ont ensuite utilisé l’apprentissage automatique pour identifier les caractéristiques clés des micro-organismes domestiques associés positivement et négativement à C. difficile.

Trente-sept souches bactériennes se sont révélées négativement corrélées à C. difficile. Autrement dit, lorsque ces micro-organismes étaient présents, il n’y avait pas d’infection à C. difficile. 25 bactéries supplémentaires étaient positivement corrélées à C. difficile, ce qui signifie qu'elles étaient présentes aux côtés de l'infection à C. difficile. En laboratoire, les chercheurs ont ensuite combiné des bactéries qui semblaient supprimer C. difficile et ont développé une version synthétique d'une greffe fécale.

Chez les souris testées in vitro et par voie orale, la thérapie par microbiome synthétique a réduit de manière significative la croissance de C. difficile, s'est avérée efficace contre l'infection et a été aussi efficace que la transplantation fécale humaine traditionnelle. Il a également été démontré chez la souris qu'il protège contre les maladies graves, retarde les rechutes et réduit la gravité des infections récurrentes causées par l'utilisation d'antibiotiques.

Grâce à des expériences, les chercheurs ont déterminé qu’une seule souche de bactérie était essentielle à la suppression de C. difficile. À lui seul, il s’est avéré aussi efficace qu’une greffe fécale humaine pour prévenir l’infection chez un modèle murin.

"Si vous avez cette souche de Peptostreptococcus, vous n'avez pas de C. diffrigile. C'est un suppresseur très efficace et il est en fait meilleur que les 37 souches combinées", a déclaré Bisanz, expliquant que les bactéries sont particulièrement efficaces pour éliminer l'acide aminé proline, dont C. difficile a besoin pour se développer. Des études antérieures ont identifié un autre mécanisme, le métabolisme secondaire des acides biliaires, comme étant essentiel à la résistance à C. difficile. Bisanz a expliqué que ces nouveaux résultats soulignent que la compétition entre prolines pourrait plutôt jouer un rôle plus important, ouvrant ainsi de nouvelles voies potentielles pour le traitement thérapeutique.

Bisanz a déclaré que l'approche de l'équipe en matière de science du microbiome pourrait être utilisée pour comprendre les interactions complexes hôte-microbien entre d'autres maladies telles que les maladies inflammatoires de l'intestin, avec le potentiel de développer de nouvelles thérapies.

"L'objectif est de développer les microbes en tant que médicaments et thérapies ciblés", a-t-il déclaré.

Parmi les autres auteurs de l'article de Penn State figurent Shuchang Tian et Min Soo Kim, étudiants diplômés en biochimie et biologie moléculaire ; Jingcheng Zhao, chercheur postdoctoral ; Kerim Heber, étudiant ; Fuhua Hao, chercheur postdoctoral ; David Koslicki, professeur agrégé d'informatique, d'ingénierie et de biologie ; et Andrew Patterson, professeur John T. et Paige S. Smith et professeur de toxicologie moléculaire, de biochimie et de biologie moléculaire.

Le financement de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, de l’Institut national des sciences médicales générales, de l’Institut national du diabète, de la digestion et des maladies rénales, du Département de biochimie et de biologie moléculaire de l’État de Penn et du Huck Life Sciences Institute a soutenu ce travail.

Sources :