Terapija sintetskim mikrobiomom nudi novu nadu protiv infekcija C. difficile

Terapija sintetskim mikrobiomom nudi novu nadu protiv infekcija C. difficile

Terapija sintetskim mikrobiomom testirana na miševima štiti od teških simptoma crijevne infekcije koju je teško liječiti i potencijalno je opasna po život, tvrdi tim istraživača iz Penn Statea. Tim je razvio lijek za Clostridioides difficile ili C. difficile, bakteriju koja može uzrokovati teški proljev, bolove u trbuhu i upalu debelog crijeva. C. difficile može prerasti kada se poremeti ravnoteža crijevnog mikrobioma – trilijuna organizama koji održavaju vaše tijelo zdravim. Tim je rekao da bi njihova otkrića mogla dovesti do razvoja novih probiotičkih strategija za ljude za liječenje infekcija C. difficile kao alternativu antibioticima i konvencionalnim transplantacijama fekalne mikrobiote.

Iako se oslanja na ideju transplantacije ljudskih fekalija, medicinski postupak u kojem se bakterije iz stolice zdravog donora prenose u pacijentov gastrointestinalni trakt kako bi se uspostavila ravnoteža u mikrobiomu neće zahtijevati fekalne tvari za novi pristup. Umjesto toga, ova mikrobiomska terapija koristi manje, ali preciznije sojeve bakterija koje su povezane sa supresijom C. diffrigile. Bio je jednako učinkovit kao ljudske transplantacije izmeta kod miševa protiv infekcije bakterijom C. difficile i s manje zabrinutosti za sigurnost.

Rezultati su objavljeni danas (3. ožujka) u časopisuStanica domaćin i mikrob. Istraživači su također predali preliminarnu prijavu za patentiranje tehnologije opisane u radu.

"Moramo biti puno više ciljani u našim intervencijama na mikrobiom", rekao je viši autor Jordan Bisanz, asistent profesora biokemije i molekularne biologije, te Dorothy Foehr Huck i J. Lloyd Huck, predsjednici rane karijere u Guest Microbiome Interactions.

Naglasio je da aplikacije koje poboljšavaju živote ljudi često započinju temeljnim otkrićima znanosti.

"Ovaj projekt je prvi korak prema razumijevanju kako složene mikrobne zajednice utječu na domaćina, a zatim se kreće kako bi naučili kako razviti terapije izvedene iz mikrobioma", rekao je Bisanz.

Tipično, organizmi u mikrobiomu drže jedni druge pod kontrolom. Iako mnogi ljudi nose C. difficile u svojim crijevima, to obično ne uzrokuje probleme. Međutim, antibiotici mogu preokrenuti vagu i stvoriti okruženje u kojem C. difficile može napredovati eliminirajući dobre bakterije zajedno s štetnim. C. difficile uzrokuje 15 do 25% proljeva povezanih s antibioticima. Infekcije se često mogu pojaviti nakon posjeta bolnici ili drugoj zdravstvenoj ustanovi.

Liječenje ovih infekcija je izazovno. Antibiotici nisu učinkoviti protiv C. difficile jer su bakterije otporne na lijekove. Antibiotici također dodatno ometaju crijevni mikrobiom, stvarajući pozitivnu povratnu spregu koja dovodi do ponovljenih infekcija. Prema Centrima za kontrolu i prevenciju bolesti, C. difficile uzrokuje 500 000 infekcija i povezana je s 1,5 milijardi dolara zdravstvenih troškova godišnje u Sjedinjenim Državama.

Jedna od terapija koja se pokazala učinkovitom je transplantacija fekalne mikrobiote, kojom se uspostavlja zdrava ravnoteža bakterija u crijevima. Međutim, nije bez rizika.

U određenoj mjeri, fekalna transplantacija je gotovo kao odlazak ljekarniku gdje uzimaju pomalo od svega s police i stavljaju to u tabletu, pretpostavljajući da će nešto pomoći. Ali ne znamo 100% što je unutra. “

Jordan Bisanz, stariji autor

Ponekad, kaže Bisanz, fekalne transplantacije mogu nesvjesno sadržavati bakterije koje uzrokuju bolesti.

Istraživači su se pitali, mogu li umjesto nasumične mješavine bakterija identificirati mikroorganizme koji mogu najbolje suzbiti C. difficile naseljavanjem crijeva i izazivanjem infekcije? Bi li onda mogli ponovno stvoriti ovu smjesu u laboratoriju i dizajnirati ciljanu verziju fekalne transplantacije s ovom selektivnom bakterijskom zajednicom?

"Ideja je bila uzeti naše razumijevanje osnovne znanosti o mikrobiomu i pretvoriti ga u precizne terapije koje uzimaju ono što smo naučili iz fekalnih transplantacija, ali ne zahtijevaju fekalne transplantacije", rekao je Bisanz.

Istraživački tim odlučio je identificirati C. difficiles "prijatelje" i "neprijatelje"; Drugim riječima, oni koji su skloni ili C. difficile ili oni koji mogu smanjiti rast C. difficile. Prikupili su informacije o ljudskom mikrobiomu iz 12 prethodno objavljenih studija koje su uključivale podatke o sekvenciranju mikrobioma i kliničke dijagnoze kolonizacije C. difficile. Zatim su upotrijebili strojno učenje kako bi identificirali ključne karakteristike kućnih mikroorganizama koji su bili pozitivno i negativno povezani s C. difficile.

Utvrđeno je da je 37 sojeva bakterija negativno povezano s C. difficile. Drugim riječima, kada su ti mikroorganizmi bili prisutni, nije bilo infekcije C. difficile. Dodatnih 25 bakterija bilo je u pozitivnoj korelaciji s C. difficile, što znači da su bile prisutne uz infekciju C. difficile. U laboratoriju su istraživači zatim kombinirali bakterije za koje se činilo da potiskuju C. difficile i razvili sintetičku verziju fekalnog transplantata.

Kod miševa testiranih in vitro i oralno, terapija sintetskim mikrobiomom značajno je smanjila rast C. difficile, bila je učinkovita kod infekcije i bila je jednako učinkovita kao i tradicionalna transplantacija ljudskog fecesa. Također se pokazalo da kod miševa štiti od teških bolesti, odgađa povratak i smanjuje težinu ponovljenih infekcija uzrokovanih upotrebom antibiotika.

Kroz pokuse, istraživači su utvrdili da je samo jedan soj bakterija bio kritičan za suzbijanje C. difficile. Sam za sebe, bio je jednako učinkovit kao transplantacija ljudskog fekalija u sprječavanju infekcije na modelu miša.

"Ako imate ovaj soj Peptostreptococcus, nemate C. diffrigile. On je vrlo učinkovit supresor i zapravo je bolji od svih 37 sojeva zajedno", rekao je Bisanz, objašnjavajući da su bakterije posebno dobre u čišćenju aminokiseline prolina, što je C. difficile potrebno za rast. Prethodne studije identificirale su drugi mehanizam, sekundarni metabolizam žučne kiseline, kao kritičan za otpornost na C. difficile. Bisanz je objasnio da ovi novi rezultati naglašavaju da konkurencija prolinom umjesto toga može igrati veću ulogu, otvarajući nove potencijalne puteve za terapeutsko liječenje.

Bisanz je rekao da se timski pristup znanosti o mikrobiomu može koristiti za razumijevanje složenih interakcija između domaćina i mikroba među drugim bolestima kao što je upalna bolest crijeva, s potencijalom za razvoj novih terapija.

"Cilj je razviti mikrobe kao ciljane lijekove i terapije", rekao je.

Ostali autori iz Penn Statea u radu su Shuchang Tian i Min Soo Kim, studenti diplomskog studija biokemije i molekularne biologije; Jingcheng Zhao, postdoktorand; Kerim Heber, student; Fuhua Hao, postdoktorand; David Koslicki, izvanredni profesor računarstva i tehnike i biologije; i Andrew Patterson, John T. i Paige S. Smith profesorstvo i profesor molekularne toksikologije i biokemije i molekularne biologije.

Financiranje Nacionalnog instituta za alergije i zarazne bolesti, Nacionalnog instituta općih medicinskih znanosti, Nacionalnog instituta za dijabetes i probavu i bubrežne bolesti, Odjela za biokemiju i molekularnu biologiju Penn Statea i Huck Life Sciences Institute poduprlo je ovaj rad.

Izvori: