A szintetikus mikrobiomterápia új reményt nyújt a C. difficile fertőzések ellen

A szintetikus mikrobiomterápia új reményt nyújt a C. difficile fertőzések ellen

Az egereken tesztelt szintetikus mikrobiomterápia megvéd egy nehezen kezelhető és potenciálisan életveszélyes bélfertőzés súlyos tünetei ellen – állítja egy Penn State kutatócsoport. A csapat kifejlesztette a Clostridioides difficile vagy C. difficile nevű baktérium kezelését, amely súlyos hasmenést, hasi fájdalmat és vastagbélgyulladást okozhat. A C. difficile túlszaporodhat, ha a bél mikrobióma egyensúlya – a szervezetet egészségesen tartó élőlények billiói – megbomlik. A csapat szerint eredményeik új probiotikus stratégiák kidolgozásához vezethetnek emberek számára a C. difficile fertőzések kezelésére az antibiotikumok és a hagyományos székletmikrobióta átültetések alternatívájaként.

Bár az emberi székletátültetés ötletére támaszkodik, egy olyan orvosi eljárás, amelyben az egészséges donor székletéből származó baktériumokat a páciens gyomor-bél traktusába juttatják, hogy helyreállítsák a mikrobióma egyensúlyát, nem lesz szükség székletre az új megközelítésben. Ehelyett ez a mikrobiomterápia kevesebb, de pontosabb baktériumtörzset használ, amelyet a C. diffrigile szuppresszióhoz kapcsoltak. Ugyanolyan hatásos volt a C. difficile fertőzés ellen, mint a humán székletátültetések egerekben, és kevesebb biztonsági aggályt okozott.

Az eredményeket ma (március 3-án) tették közzé a folyóiratbanSejtgazda és mikroba. A kutatók előzetes kérelmet is benyújtottak a közleményben leírt technológia szabadalmaztatására.

„Sokkal célzottabbnak kell lennünk a mikrobióm-beavatkozásaink során” – mondta Jordan Bisanz vezető szerző, a biokémia és molekuláris biológia professzora, valamint Dorothy Foehr Huck és J. Lloyd Huck, a Guest Microbiome Interactions korai karriervezetője.

Hangsúlyozta, hogy az emberek életét javító alkalmazások gyakran az alapvető felfedezéstudományokkal kezdődnek.

"Ez a projekt az első lépés afelé, hogy megértsük, hogyan hatnak az összetett mikrobiális közösségek a gazdaszervezetre, majd eltér a mikrobiomból származó terápiák kifejlesztésére" - mondta Bisanz.

Jellemzően a mikrobiomban lévő organizmusok kordában tartják egymást. Míg sokan a beleikben hordozzák a C. difficile-t, általában nem okoz problémát. Az antibiotikumok azonban megbillenthetik a mérleget, és olyan környezetet teremthetnek, amelyben a C. difficile virágozhat azáltal, hogy a jótékony baktériumok mellett a káros baktériumokat is elpusztítja. A C. difficile az antibiotikumokkal összefüggő hasmenés 15-25%-áért felelős. A fertőzések gyakran a kórházban vagy más egészségügyi intézményben tett látogatást követően jelentkezhetnek.

E fertőzések kezelése kihívást jelent. Az antibiotikumok nem hatékonyak a C. difficile ellen, mert a baktériumok gyógyszerrezisztensek. Az antibiotikumok tovább rontják a bél mikrobiómát, pozitív visszacsatolási hurkot hozva létre, amely visszatérő fertőzésekhez vezet. A Centers for Disease Control and Prevention szerint a C. difficile 500 000 fertőzést okoz, és évente 1,5 milliárd dollár egészségügyi kiadással jár az Egyesült Államokban.

Az egyik hatékonynak bizonyult terápia a széklet mikrobiota transzplantációja, amely helyreállítja a baktériumok egészséges egyensúlyát a bélben. Ez azonban nem veszélytelen.

A székletátültetés bizonyos mértékig olyan, mintha elmennénk a gyógyszerészhez, ahol levesznek mindenből egy keveset a polcról, és beleteszik egy tablettába, feltételezve, hogy valami segíthet. De nem tudjuk 100%-ig, hogy mi van benne. "

Jordan Bisanz, vezető szerző

Bisanz szerint néha a székletátültetések tudtukon kívül is tartalmazhatnak betegséget okozó baktériumokat.

A kutatók azon töprengtek, hogy a baktériumok véletlenszerű keveréke helyett vajon azonosíthatják-e azokat a mikroorganizmusokat, amelyek a bélben kolonizálva és fertőzést okozva képesek a legjobban elnyomni a C. difficile-t? Újra elő tudják állítani ezt a keveréket a laboratóriumban, és megtervezhetik a székletátültetés célzott változatát ezzel a szelektív baktériumközösséggel?

„Az ötlet az volt, hogy az alapvető mikrobióma-tudományokkal kapcsolatos ismereteinket precíziós-szerű terápiákká alakítsuk, amelyek a székletátültetésekből tanultakat veszik át, de nem igényelnek székletátültetést” – mondta Bisanz.

A kutatócsoport a C. difficiles „barátok” és „ellenségek” azonosítását tűzte ki célul; Más szavakkal, azok, akik hajlamosak a C. difficile-re, vagy akik képesek csökkenteni a C. difficile növekedését. Információkat gyűjtöttek az emberi mikrobiomról 12 korábban publikált tanulmányból, amelyek mikrobiom szekvenálási adatokat és a C. difficile kolonizáció klinikai diagnózisát tartalmazták. Ezután gépi tanulást alkalmaztak a C. difficile-vel pozitív és negatív kapcsolatban álló otthoni mikroorganizmusok kulcsfontosságú jellemzőinek azonosítására.

Harminchét baktériumtörzsről találtak negatív korrelációt a C. difficile-vel. Más szavakkal, amikor ezek a mikroorganizmusok jelen voltak, nem volt C. difficile fertőzés. További 25 baktérium pozitív korrelációt mutatott a C. difficile-vel, ami azt jelenti, hogy a C. difficile fertőzés mellett voltak jelen. A kutatók ezután a laboratóriumban egyesítették a C. difficile-t elnyomó baktériumokat, és kifejlesztették a székletátültetés szintetikus változatát.

In vitro és orálisan tesztelt egerekben a szintetikus mikrobiomterápia szignifikánsan csökkentette a C. difficile növekedését, hatékony volt a fertőzésekben, és ugyanolyan hatásos volt, mint a hagyományos humán székletátültetés. Egereken is kimutatták, hogy megvéd a súlyos betegségektől, késlelteti a visszaesést, és csökkenti az antibiotikum-használat által okozott visszatérő fertőzések súlyosságát.

Kísérletek révén a kutatók megállapították, hogy csak egy baktériumtörzs kritikus a C. difficile elnyomása szempontjából. Önmagában ugyanolyan hatékony volt, mint egy emberi székletátültetés a fertőzés megelőzésében egérmodellben.

"Ha van ez a Peptostreptococcus törzs, akkor nincs C. diffrigile. Ez egy nagyon hatékony szuppresszor, és valójában jobb, mint mind a 37 törzs együttvéve" - ​​mondta Bisanz, elmagyarázva, hogy a baktériumok különösen jók a prolin aminosav megkötésében, amire a C. difficile-nek szüksége van a növekedéshez. A korábbi tanulmányok egy másik mechanizmust, a másodlagos epesav-metabolizmust azonosítottak, amely kritikus a C. difficile elleni rezisztencia szempontjából. Bisanz kifejtette, hogy ezek az új eredmények rávilágítanak arra, hogy a prolin-verseny ehelyett nagyobb szerepet játszhat, új lehetséges utakat nyitva a terápiás kezelés számára.

Bisanz szerint a csapat mikrobiomtudományi megközelítése felhasználható az összetett gazda-mikrobiális kölcsönhatások megértésére más betegségek, például a gyulladásos bélbetegségek között, új terápiák kidolgozásának lehetőségével.

"A cél az, hogy a mikrobákat célzott gyógyszerekként és terápiákként fejlesszék ki" - mondta.

A tanulmány további Penn State szerzői közé tartozik Shuchang Tian és Min Soo Kim, biokémiából és molekuláris biológiából végzett végzős hallgatók; Jingcheng Zhao, posztdoktori kutató; Kerim Heber, diák; Fuhua Hao, posztdoktori kutató; David Koslicki, a számítástechnika, valamint a mérnöki és biológia docense; és Andrew Patterson, John T. és Paige S. Smith a molekuláris toxikológia és biokémia és molekuláris biológia professzora és professzora.

Ezt a munkát az Országos Allergia és Fertőző Betegségek Intézete, az Országos Általános Orvostudományi Intézet, a Cukorbetegség és Emésztési és Vesebetegségek Országos Intézete, a Penn State Biokémiai és Molekuláris Biológiai Tanszéke, valamint a Huck Life Sciences Institute finanszírozta.

Források: