La terapia con microbioma sintetico offre una nuova speranza contro le infezioni da C. difficile

La terapia con microbioma sintetico offre una nuova speranza contro le infezioni da C. difficile

Secondo un team di ricercatori della Penn State, una terapia con microbioma sintetico testata sui topi protegge dai sintomi gravi di un’infezione intestinale difficile da trattare e potenzialmente pericolosa per la vita. Il team ha sviluppato il trattamento per Clostridioides difficile, o C. difficile, un batterio che può causare grave diarrea, dolore addominale e infiammazione del colon. Il C. difficile può crescere eccessivamente quando l’equilibrio del microbioma intestinale – i trilioni di organismi che mantengono il corpo sano – viene interrotto. Il team ha affermato che le loro scoperte potrebbero portare allo sviluppo di nuove strategie probiotiche per gli esseri umani per trattare le infezioni da C. difficile come alternativa agli antibiotici e ai trapianti convenzionali di microbiota fecale.

Sebbene si basi sull’idea dei trapianti fecali umani, una procedura medica in cui i batteri delle feci di un donatore sano vengono trasferiti nel tratto gastrointestinale di un paziente per ripristinare l’equilibrio del microbioma non richiederà materia fecale per il nuovo approccio. Invece, questa terapia del microbioma utilizza ceppi di batteri meno ma più precisi che sono stati collegati alla soppressione di C. diffrigile. Si è rivelato efficace quanto i trapianti fecali umani nei topi contro l’infezione da C. difficile e con meno problemi di sicurezza.

I risultati sono stati pubblicati oggi (3 marzo) sulla rivistaOspite cellulare e microbo. I ricercatori hanno inoltre presentato una domanda preliminare per brevettare la tecnologia descritta nel documento.

“Dobbiamo essere molto più mirati nei nostri interventi sul microbioma”, hanno affermato l’autore senior Jordan Bisanz, assistente professore di biochimica e biologia molecolare, e Dorothy Foehr Huck e J. Lloyd Huck Early Career Chair in Guest Microbiome Interactions.

Ha sottolineato che le applicazioni che migliorano la vita delle persone spesso iniziano con la scoperta scientifica di base.

“Questo progetto è un primo passo verso la comprensione di come le comunità microbiche complesse influenzano l’ospite e quindi la possibilità di apprendere come sviluppare terapie derivate dal microbioma”, ha affermato Bisanz.

In genere, gli organismi nel microbioma si tengono sotto controllo a vicenda. Sebbene molte persone portino C. difficile nell'intestino, di solito non causa problemi. Tuttavia, gli antibiotici possono far pendere la bilancia e creare un ambiente in cui il C. difficile può prosperare eliminando i batteri buoni insieme a quelli dannosi. C. difficile rappresenta il 15-25% delle diarree associate agli antibiotici. Le infezioni possono spesso insorgere dopo una visita in ospedale o in altra struttura sanitaria.

Trattare queste infezioni è impegnativo. Gli antibiotici non sono efficaci contro C. difficile perché i batteri sono resistenti ai farmaci. Gli antibiotici inoltre interrompono ulteriormente il microbioma intestinale, creando un ciclo di feedback positivo che porta a infezioni ricorrenti. Secondo i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie, C. difficile provoca 500.000 infezioni ed è associato a 1,5 miliardi di dollari di costi sanitari ogni anno negli Stati Uniti.

Una terapia che si è dimostrata efficace è il trapianto di microbiota fecale, che ripristina un sano equilibrio di batteri nell’intestino. Tuttavia, non è privo di rischi.

In una certa misura, un trapianto fecale è quasi come andare dal farmacista dove prendono un po’ di tutto dallo scaffale e lo mettono in una pillola, supponendo che qualcosa possa aiutare. Ma non sappiamo al 100% cosa c'è dentro. “

Jordan Bisanz, autore senior

A volte, dice Bisanz, i trapianti fecali possono contenere inconsapevolmente batteri patogeni.

I ricercatori si sono chiesti, invece di un mix casuale di batteri, se potevano identificare i microrganismi in grado di sopprimere meglio il C. difficile colonizzando l’intestino e causando infezioni? Potrebbero quindi ricreare questa miscela in laboratorio e progettare una versione mirata di un trapianto fecale con questa comunità batterica selettiva?

“L’idea era di prendere la nostra comprensione della scienza di base del microbioma e trasformarla in terapie di precisione che prendono ciò che abbiamo imparato dai trapianti fecali, ma non richiedono trapianti fecali”, ha detto Bisanz.

Il gruppo di ricerca si è proposto di identificare gli “amici” e i “nemici” del C. difficile; In altre parole, coloro che sono inclini al C. difficile o coloro che possono ridurne la crescita. Hanno raccolto informazioni sul microbioma umano da 12 studi precedentemente pubblicati che includevano dati di sequenziamento del microbioma e diagnosi cliniche di colonizzazione da C. difficile. Hanno poi utilizzato l’apprendimento automatico per identificare le caratteristiche chiave dei microrganismi domestici associati positivamente e negativamente al C. difficile.

Si è scoperto che trentasette ceppi batterici erano correlati negativamente con C. difficile. In altre parole, quando erano presenti questi microrganismi, non si verificava alcuna infezione da C. difficile. Altri 25 batteri erano correlati positivamente con C. difficile, il che significa che erano presenti insieme all’infezione da C. difficile. In laboratorio, i ricercatori hanno poi combinato batteri che sembravano sopprimere il C. difficile e sviluppato una versione sintetica di un trapianto fecale.

Nei topi testati in vitro e per via orale, la terapia con microbioma sintetico ha ridotto significativamente la crescita di C. difficile, si è rivelata efficace nelle infezioni ed è risultata altrettanto efficace del tradizionale trapianto fecale umano. È stato anche dimostrato nei topi che protegge da malattie gravi, ritarda le ricadute e riduce la gravità delle infezioni ricorrenti causate dall’uso di antibiotici.

Attraverso esperimenti, i ricercatori hanno determinato che solo un ceppo di batteri era fondamentale per sopprimere il C. difficile. Di per sé, si è rivelato efficace quanto un trapianto fecale umano nel prevenire l’infezione in un modello murino.

"Se hai questo ceppo di Peptostreptococcus, non hai C. diffrigile. È un soppressore molto efficace ed è in realtà migliore di tutti i 37 ceppi messi insieme", ha detto Bisanz, spiegando che i batteri sono particolarmente bravi a eliminare l'amminoacido prolina, che è ciò di cui C. difficile ha bisogno per crescere. Precedenti studi hanno identificato un altro meccanismo, il metabolismo secondario degli acidi biliari, come fondamentale per la resistenza a C. difficile. Bisanz ha spiegato che questi nuovi risultati evidenziano che la concorrenza della prolina potrebbe invece svolgere un ruolo più ampio, aprendo nuove potenziali strade per il trattamento terapeutico.

Bisanz ha affermato che l’approccio del team alla scienza del microbioma potrebbe essere utilizzato per comprendere le complesse interazioni ospite-microbico tra altre malattie come la malattia infiammatoria intestinale, con il potenziale per sviluppare nuove terapie.

“L’obiettivo è sviluppare i microbi come farmaci e terapie mirate”, ha affermato.

Altri autori della Penn State sull'articolo includono Shuchang Tian e Min Soo Kim, studenti laureati in biochimica e biologia molecolare; Jingcheng Zhao, ricercatore post-dottorato; Kerim Heber, studente; Fuhua Hao, ricercatore post-dottorato; David Koslicki, professore associato di informatica, ingegneria e biologia; e Andrew Patterson, John T. e Paige S. Smith Professorship e Professore di Tossicologia Molecolare, Biochimica e Biologia Molecolare.

Questo lavoro è stato supportato dai finanziamenti del National Institute of Allergy and Infectious Diseases, del National Institute of General Medical Sciences, del National Institute of Diabetes and Digestion and Kidney Diseases, del Dipartimento di biochimica e biologia molecolare della Penn State e dell’Huck Life Sciences Institute.

Fonti: