Sintetinė mikrobiomų terapija suteikia naujų vilčių prieš C. difficile infekcijas

Sintetinė mikrobiomų terapija suteikia naujų vilčių prieš C. difficile infekcijas

Pasak Penn State mokslininkų komandos, sintetinė mikrobiomų terapija, išbandyta su pelėmis, apsaugo nuo sunkių žarnyno infekcijos simptomų, kuriuos sunku gydyti ir kurie gali kelti pavojų gyvybei. Grupė sukūrė Clostridioides difficile arba C. difficile – bakterijų, kurios gali sukelti stiprų viduriavimą, pilvo skausmą ir storosios žarnos uždegimą, gydymą. C. difficile gali peraugti, kai sutrinka žarnyno mikrobiomo – trilijonų organizmų, kurie palaiko jūsų kūną sveiką – pusiausvyra. Grupė teigė, kad jų išvados gali padėti sukurti naujas probiotikų strategijas, skirtas žmonėms gydyti C. difficile infekcijas, kaip alternatyvą antibiotikams ir įprastoms išmatų mikrobiotos transplantacijoms.

Nors ji remiasi žmogaus išmatų persodinimo idėja, medicininė procedūra, kurios metu bakterijos iš sveiko donoro išmatų perkeliamos į paciento virškinimo traktą, kad būtų atkurta mikrobiomo pusiausvyra, naujam požiūriui nereikės išmatų. Vietoj to, ši mikrobiomų terapija naudoja mažiau, bet tikslesnių bakterijų padermių, kurios buvo susijusios su C. diffrigile slopinimu. Jis buvo toks pat veiksmingas kaip žmogaus išmatų persodinimas pelėms nuo C. difficile infekcijos ir mažiau kėlė saugumo problemų.

Rezultatai buvo paskelbti šiandien (kovo 3 d.) žurnaleLąstelės šeimininkas ir mikrobas. Tyrėjai taip pat pateikė preliminarią paraišką patentuoti dokumente aprašytą technologiją.

„Turime būti daug tikslingiau vykdydami savo mikrobiomų intervencijas“, – sakė vyresnysis autorius Jordanas Bisanzas, biochemijos ir molekulinės biologijos docentas, ir Dorothy Foehr Huck bei J. Lloydas Huckas svečių mikrobiomų sąveikos ankstyvosios karjeros vadovės.

Jis pabrėžė, kad žmonių gyvenimą gerinančios programos dažnai prasideda nuo pagrindinių atradimų mokslo.

"Šis projektas yra pirmas žingsnis siekiant suprasti, kaip sudėtingos mikrobų bendruomenės veikia šeimininką, o tada pasisuka, kad išmoktumėte kurti mikrobiomų pagrindu sukurtus gydymo būdus", - sakė Bisanzas.

Paprastai mikrobiome esantys organizmai kontroliuoja vienas kitą. Nors daugelis žmonių C. difficile nešioja žarnyne, dažniausiai tai nesukelia problemų. Tačiau antibiotikai gali apversti svarstykles ir sukurti aplinką, kurioje C. difficile gali klestėti, pašalindama gerąsias bakterijas kartu su kenksmingomis. C. difficile sukelia 15–25 % su antibiotikais susijusio viduriavimo. Infekcijos dažnai gali užsikrėsti po apsilankymo ligoninėje ar kitoje sveikatos priežiūros įstaigoje.

Šių infekcijų gydymas yra sudėtingas. Antibiotikai nėra veiksmingi prieš C. difficile, nes bakterijos yra atsparios vaistams. Antibiotikai taip pat dar labiau sutrikdo žarnyno mikrobiomą, sukurdami teigiamą grįžtamąjį ryšį, dėl kurio atsiranda pasikartojančių infekcijų. Ligų kontrolės ir prevencijos centrų duomenimis, C. difficile sukelia 500 000 infekcijų ir yra susijusi su 1,5 milijardo JAV dolerių sveikatos priežiūros išlaidomis kasmet Jungtinėse Valstijose.

Vienas iš gydymo būdų, kuris pasirodė esąs veiksmingas, yra išmatų mikrobiotos transplantacija, kuri atkuria sveiką bakterijų pusiausvyrą žarnyne. Tačiau tai nėra be rizikos.

Tam tikru mastu išmatų persodinimas yra panašus į ėjimą pas vaistininką, kur jie paima šiek tiek visko iš lentynos ir įdeda į tabletes, darant prielaidą, kad kažkas gali padėti. Bet mes 100% nežinome, kas ten yra. “

Jordanas Bisanzas, vyresnysis autorius

Kartais, pasak Bisanzo, išmatų transplantacijose gali būti nesąmoningai ligas sukeliančių bakterijų.

Tyrėjai svarstė, ar galėtų vietoj atsitiktinio bakterijų mišinio nustatyti mikroorganizmus, kurie gali geriausiai slopinti C. difficile kolonizuodami žarnyną ir sukeldami infekciją? Ar tada jie galėtų atkurti šį mišinį laboratorijoje ir sukurti tikslinę išmatų persodinimo versiją su šia selektyvia bakterijų bendruomene?

„Idėja buvo perimti mūsų supratimą apie pagrindinį mikrobiomų mokslą ir paversti jį tiksliomis terapijomis, kurios perima tai, ko išmokome iš išmatų persodinimo, bet nereikalauja išmatų persodinimo“, - sakė Bisanzas.

Tyrėjų komanda nusprendė nustatyti C. difficiles „draugus“ ir „priešus“; Kitaip tariant, tie, kurie yra linkę arba C. difficile, arba tie, kurie gali sumažinti C. difficile augimą. Jie surinko informaciją apie žmogaus mikrobiomą iš 12 anksčiau paskelbtų tyrimų, kuriuose buvo mikrobiomų sekos nustatymo duomenys ir klinikinės C. difficile kolonizacijos diagnozės. Tada jie naudojo mašininį mokymąsi, kad nustatytų pagrindines namų mikroorganizmų savybes, kurios buvo teigiamai ir neigiamai susijusios su C. difficile.

Nustatyta, kad trisdešimt septynios bakterijų padermės neigiamai koreliuoja su C. difficile. Kitaip tariant, kai buvo šių mikroorganizmų, C. difficile infekcijos nebuvo. Dar 25 bakterijos buvo teigiamai koreliuojamos su C. difficile, tai reiškia, kad jos buvo kartu su C. difficile infekcija. Tada laboratorijoje mokslininkai sujungė bakterijas, kurios, atrodo, slopina C. difficile, ir sukūrė sintetinę išmatų persodinimo versiją.

Pelėms, tirtoms in vitro ir oraliniu būdu, sintetinė mikrobiomų terapija reikšmingai sumažino C. difficile augimą, buvo veiksminga infekcijoms ir buvo tokia pat veiksminga kaip tradicinė žmogaus išmatų transplantacija. Taip pat buvo įrodyta, kad pelėms jis apsaugo nuo sunkių ligų, atitolina atkrytį ir sumažina pasikartojančių infekcijų, kurias sukelia antibiotikų vartojimas, sunkumą.

Atlikdami eksperimentus, mokslininkai nustatė, kad tik viena bakterijų padermė buvo labai svarbi C. difficile slopinimui. Pati savaime jis buvo toks pat veiksmingas kaip žmogaus išmatų persodinimas, siekiant užkirsti kelią infekcijai pelės modelyje.

"Jei turite šią Peptostreptococcus padermę, neturite C. diffrigile. Tai labai efektyvus slopintuvas ir iš tikrųjų yra geresnis už visas 37 padermes kartu paėmus", - sakė Bisanzas ir paaiškino, kad bakterijos ypač gerai pašalina aminorūgštį proliną, kurio C. difficile ir reikia augti. Ankstesni tyrimai nustatė kitą mechanizmą, antrinį tulžies rūgšties metabolizmą, kuris yra labai svarbus atsparumui C. difficile. Bisanzas paaiškino, kad šie nauji rezultatai rodo, kad prolino konkurencija gali vaidinti didesnį vaidmenį, atverdama naujas galimas terapinio gydymo galimybes.

Bisanzas teigė, kad komandos požiūris į mikrobiomų mokslą gali būti naudojamas siekiant suprasti sudėtingą šeimininko ir mikrobų sąveiką tarp kitų ligų, tokių kaip uždegiminė žarnyno liga, ir gali būti sukurta naujų gydymo būdų.

"Tikslas yra sukurti mikrobus kaip tikslinius vaistus ir gydymo būdus", - sakė jis.

Kiti Penn State straipsnio autoriai yra Shuchang Tian ir Min Soo Kim, biochemijos ir molekulinės biologijos magistrantai; Jingcheng Zhao, podoktorantūros tyrėjas; Kerimas Heberis, studentas; Fuhua Hao, podoktorantūros tyrėjas; David Koslicki, informatikos ir inžinerijos bei biologijos docentas; ir Andrew Patterson, John T. ir Paige S. Smith profesorius ir molekulinės toksikologijos bei biochemijos ir molekulinės biologijos profesorius.

Šį darbą finansavo Nacionalinis alergijos ir infekcinių ligų institutas, Nacionalinis bendrųjų medicinos mokslų institutas, Nacionalinis diabeto ir virškinimo ir inkstų ligų institutas, Penn State Biochemijos ir molekulinės biologijos departamentas bei Hucko gyvybės mokslų institutas.

Šaltiniai: