Sintētiskā mikrobiomu terapija piedāvā jaunu cerību pret C. difficile infekcijām

Sintētiskā mikrobiomu terapija piedāvā jaunu cerību pret C. difficile infekcijām

Sintētiskā mikrobiomu terapija, kas pārbaudīta ar pelēm, aizsargā pret smagiem zarnu infekcijas simptomiem, kurus ir grūti ārstēt un kas var būt dzīvībai bīstami, norāda Penn State pētnieku komanda. Komanda izstrādāja Clostridioides difficile jeb C. difficile, baktēriju, kas var izraisīt smagu caureju, sāpes vēderā un resnās zarnas iekaisumu, ārstēšanu. C. difficile var pāraugt, ja tiek izjaukts zarnu mikrobioma – triljoniem organismu, kas uztur jūsu ķermeni veselīgu – līdzsvars. Komanda teica, ka viņu atklājumi varētu novest pie jaunu probiotisko stratēģiju izstrādes cilvēkiem, lai ārstētu C. difficile infekcijas kā alternatīvu antibiotikām un tradicionālajām fekāliju mikrobiotas transplantācijām.

Lai gan tā balstās uz ideju par cilvēka fekāliju transplantāciju, medicīniskai procedūrai, kurā baktērijas no veselīga donora izkārnījumiem tiek pārnestas uz pacienta kuņģa-zarnu traktu, lai atjaunotu līdzsvaru mikrobiomā, jaunajai pieejai nebūs vajadzīgas fekālijas. Tā vietā šajā mikrobiomu terapijā tiek izmantots mazāk, bet precīzāki baktēriju celmi, kas ir saistīti ar C. diffrigile nomākšanu. Tas bija tikpat efektīvs kā cilvēka fekāliju transplantācija pelēm pret C. difficile infekciju un ar mazākām drošības problēmām.

Rezultāti tika publicēti šodien (3. martā) žurnālāŠūnu saimnieks un mikrobi. Pētnieki arī iesniedza sākotnējo pieteikumu, lai patentētu rakstā aprakstīto tehnoloģiju.

"Mums ir jābūt daudz mērķtiecīgākiem mūsu mikrobiomu iejaukšanās jomā," sacīja vecākais autors Džordans Bisancs, bioķīmijas un molekulārās bioloģijas docents, un Dorothy Foehr Huck un J. Lloyd Huck agrīnās karjeras katedra viesu mikrobiomu mijiedarbībā.

Viņš uzsvēra, ka lietojumprogrammas, kas uzlabo cilvēku dzīvi, bieži sākas ar fundamentālo atklājumu zinātni.

"Šis projekts ir pirmais solis ceļā uz izpratni par to, kā sarežģītas mikrobu kopienas ietekmē saimniekorganismu, un pēc tam pagriežot, lai uzzinātu, kā izstrādāt no mikrobiomām atvasinātas terapijas," sacīja Bisancs.

Parasti mikrobiomā esošie organismi kontrolē viens otru. Lai gan daudzi cilvēki pārnēsā C. difficile zarnās, tas parasti neizraisa problēmas. Tomēr antibiotikas var apgāzt svarus un radīt vidi, kurā C. difficile var attīstīties, likvidējot labās baktērijas kopā ar kaitīgajām. C. difficile izraisa 15 līdz 25% ar antibiotikām saistītas caurejas. Infekcijas bieži var rasties pēc slimnīcas vai citas veselības aprūpes iestādes apmeklējuma.

Šo infekciju ārstēšana ir sarežģīta. Antibiotikas nav efektīvas pret C. difficile, jo baktērijas ir rezistentas pret zālēm. Antibiotikas arī vēl vairāk traucē zarnu mikrobiomu, radot pozitīvas atgriezeniskās saites cilpu, kas izraisa atkārtotas infekcijas. Saskaņā ar Slimību kontroles un profilakses centru datiem C. difficile izraisa 500 000 infekciju un ir saistīta ar 1,5 miljardu dolāru veselības aprūpes izmaksām Amerikas Savienotajās Valstīs.

Viena no terapijām, kas ir izrādījusies efektīva, ir fekāliju mikrobiotas transplantācija, kas atjauno veselīgu baktēriju līdzsvaru zarnās. Tomēr tas nav bez riskiem.

Zināmā mērā fekāliju pārstādīšana ir gandrīz kā došanās pie farmaceita, kur viņi paņem no plaukta mazliet visa un ieliek tabletē, pieņemot, ka kaut kas varētu palīdzēt. Bet mēs 100% nezinām, kas tur ir. "

Džordans Bisancs, vecākais autors

Dažreiz Bisanz saka, ka fekāliju transplantācijas var neapzināti saturēt slimību izraisošas baktērijas.

Pētnieki domāja, vai viņi varētu noteikt mikroorganismus, kas var vislabāk nomākt C. difficile, nevis nejaušu baktēriju sajaukumu, kolonizējot zarnas un izraisot infekciju? Vai viņi pēc tam varētu atkārtoti izveidot šo maisījumu laboratorijā un izstrādāt mērķtiecīgu fekāliju transplantācijas versiju ar šo selektīvo baktēriju kopienu?

"Ideja bija pārņemt mūsu izpratni par mikrobiomu pamatzinātni un pārvērst to par precizitāti līdzīgām terapijām, kas izmanto to, ko mēs uzzinājām no fekāliju transplantācijas, bet neprasa fekāliju transplantāciju," sacīja Bisancs.

Pētnieku grupa nolēma identificēt C. difficiles “draugus” un “ienaidniekus”; Citiem vārdiem sakot, tie, kuriem ir nosliece uz C. difficile vai tiem, kas var samazināt C. difficile augšanu. Viņi apkopoja informāciju par cilvēka mikrobiomu no 12 iepriekš publicētiem pētījumiem, kas ietvēra mikrobiomu sekvencēšanas datus un C. difficile kolonizācijas klīniskās diagnozes. Pēc tam viņi izmantoja mašīnmācīšanos, lai identificētu mājas mikroorganismu galvenās īpašības, kas bija pozitīvi un negatīvi saistītas ar C. difficile.

Tika konstatēts, ka trīsdesmit septiņi baktēriju celmi ir negatīvi korelēti ar C. difficile. Citiem vārdiem sakot, kad šie mikroorganismi bija klāt, nebija C. difficile infekcijas. Vēl 25 baktērijas bija pozitīvi korelētas ar C. difficile, kas nozīmē, ka tās atradās līdzās C. difficile infekcijai. Laboratorijā pētnieki apvienoja baktērijas, kas, šķiet, nomāca C. difficile, un izstrādāja fekāliju transplantācijas sintētisko versiju.

Pelēm, kas tika pārbaudītas in vitro un perorāli, sintētiskā mikrobiomu terapija ievērojami samazināja C. difficile augšanu, bija efektīva infekcijas gadījumā un bija tikpat efektīva kā tradicionālā cilvēka fekāliju transplantācija. Ir arī pierādīts, ka pelēm tas aizsargā pret smagām slimībām, aizkavē recidīvu un samazina atkārtotu infekciju smagumu, ko izraisa antibiotiku lietošana.

Eksperimentu laikā pētnieki konstatēja, ka tikai viens baktēriju celms bija kritisks C. difficile nomākšanai. Pats par sevi tas bija tikpat efektīvs kā cilvēka fekāliju transplantācija, lai novērstu infekciju peles modelī.

"Ja jums ir šis Peptostreptococcus celms, jums nav C. diffrigile. Tas ir ļoti efektīvs nomācējs un patiesībā ir labāks par visiem 37 celmiem kopā," sacīja Bisanz, skaidrojot, ka baktērijas īpaši labi attīra aminoskābi prolīnu, kas ir tas, kas nepieciešams C. difficile augšanai. Iepriekšējie pētījumi identificēja citu mehānismu, sekundāro žultsskābes metabolismu, kas ir būtisks rezistencei pret C. difficile. Bisanz paskaidroja, ka šie jaunie rezultāti uzsver, ka prolīna konkurencei var būt lielāka loma, paverot jaunas iespējas terapeitiskai ārstēšanai.

Bisanz teica, ka komandas pieeju mikrobiomu zinātnei varētu izmantot, lai izprastu sarežģītu saimniekorganismu un mikrobu mijiedarbību starp citām slimībām, piemēram, iekaisīgu zarnu slimību, ar iespēju izstrādāt jaunas terapijas.

"Mērķis ir attīstīt mikrobus kā mērķtiecīgas zāles un terapiju," viņš teica.

Citi Penn State autori šajā dokumentā ir Shuchang Tian un Min Soo Kim, bioķīmijas un molekulārās bioloģijas maģistranti; Jingcheng Zhao, pēcdoktorantūras pētnieks; Kerims Hēbers, students; Fuhua Hao, pēcdoktorantūras pētnieks; David Koslicki, datorzinātņu un inženierzinātņu un bioloģijas asociētais profesors; un Andrew Patterson, John T. un Paige S. Smith profesors un molekulārās toksikoloģijas un bioķīmijas un molekulārās bioloģijas profesors.

Šo darbu atbalstīja Nacionālā alerģijas un infekcijas slimību institūta, Nacionālā vispārējo medicīnas zinātņu institūta, Nacionālā diabēta un gremošanas un nieru slimību institūta, Penn State Bioķīmijas un molekulārās bioloģijas departamenta un Haka dzīvības zinātņu institūta finansējums.

Avoti: