Synthetische microbioomtherapie biedt nieuwe hoop tegen C. difficile-infecties

Synthetische microbioomtherapie biedt nieuwe hoop tegen C. difficile-infecties

Een synthetische microbioomtherapie die bij muizen is getest, beschermt tegen ernstige symptomen van een darminfectie die moeilijk te behandelen en mogelijk levensbedreigend is, aldus een team van Penn State-onderzoekers. Het team ontwikkelde de behandeling voor Clostridioides difficile, of C. difficile, een bacterie die ernstige diarree, buikpijn en darmontsteking kan veroorzaken. C. difficile kan overgroeien als de balans van het darmmicrobioom – de biljoenen organismen die uw lichaam gezond houden – wordt verstoord. Het team zei dat hun bevindingen zouden kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe probiotische strategieën voor mensen om C. difficile-infecties te behandelen als alternatief voor antibiotica en conventionele fecale microbiota-transplantaties.

Hoewel het berust op het idee van menselijke fecale transplantaties, zal een medische procedure waarbij bacteriën uit de ontlasting van een gezonde donor worden overgebracht naar het maag-darmkanaal van een patiënt om het evenwicht in het microbioom te herstellen, voor de nieuwe aanpak geen fecale materie vereisen. In plaats daarvan gebruikt deze microbioomtherapie minder maar nauwkeurigere bacteriestammen die in verband zijn gebracht met de onderdrukking van C. diffrigile. Het was net zo effectief als menselijke fecale transplantaties bij muizen tegen C. difficile- infectie en met minder veiligheidsproblemen.

De resultaten zijn vandaag (3 maart) gepubliceerd in het tijdschriftCelgastheer en microbe. De onderzoekers dienden ook een voorlopige aanvraag in om de in het artikel beschreven technologie te patenteren.

“We moeten veel doelgerichter zijn in onze microbioominterventies”, aldus senior auteur Jordan Bisanz, universitair docent biochemie en moleculaire biologie, en Dorothy Foehr Huck en J. Lloyd Huck Early Career Chair in Guest Microbiome Interactions.

Hij benadrukte dat toepassingen die het leven van mensen verbeteren vaak beginnen met fundamentele ontdekkingswetenschap.

"Dit project is een eerste stap in de richting van het begrijpen hoe complexe microbiële gemeenschappen de gastheer beïnvloeden en vervolgens een draai maken om te leren hoe van het microbioom afgeleide therapieën kunnen worden ontwikkeld", aldus Bisanz.

Normaal gesproken houden de organismen in het microbioom elkaar onder controle. Hoewel veel mensen C. difficile in hun darmen dragen, veroorzaakt dit meestal geen problemen. Antibiotica kunnen echter de balans doen doorslaan en een omgeving creëren waarin C. difficile kan gedijen door zowel goede als schadelijke bacteriën te elimineren. C. difficile is verantwoordelijk voor 15 tot 25% van de antibioticagerelateerde diarree. Infecties kunnen vaak optreden na een bezoek aan het ziekenhuis of een andere gezondheidszorgomgeving.

Het behandelen van deze infecties is een uitdaging. Antibiotica zijn niet effectief tegen C. difficile omdat de bacteriën resistent zijn tegen medicijnen. Antibiotica verstoren ook het darmmicrobioom verder, waardoor een positieve feedbacklus ontstaat die tot terugkerende infecties leidt. Volgens de Centers for Disease Control and Prevention veroorzaakt C. difficile 500.000 infecties en wordt in de Verenigde Staten jaarlijks 1,5 miljard dollar aan gezondheidszorgkosten veroorzaakt.

Eén therapie waarvan is aangetoond dat deze effectief is, is fecale microbiota-transplantatie, die een gezond evenwicht van bacteriën in de darmen herstelt. Het is echter niet zonder risico's.

Tot op zekere hoogte is een fecale transplantatie bijna hetzelfde als naar de apotheker gaan, waar ze van alles een klein beetje uit de kast halen en het in een pil stoppen, ervan uitgaande dat iets waarschijnlijk zal helpen. Maar we weten niet 100% wat erin zit. “

Jordan Bisanz, senior auteur

Soms, zegt Bisanz, kunnen fecale transplantaties onbewust ziekteverwekkende bacteriën bevatten.

De onderzoekers vroegen zich af of ze, in plaats van een willekeurige mix van bacteriën, de micro-organismen konden identificeren die C. difficile het beste kunnen onderdrukken door de darmen te koloniseren en een infectie te veroorzaken? Kunnen ze dit mengsel vervolgens in het laboratorium nabootsen en een gerichte versie van een fecale transplantatie ontwerpen met deze selectieve bacteriële gemeenschap?

"Het idee was om ons begrip van de fundamentele microbioomwetenschap om te zetten in precisie-achtige therapieën die nemen wat we hebben geleerd van fecale transplantaties, maar waarvoor geen fecale transplantaties nodig zijn," zei Bisanz.

Het onderzoeksteam wilde C. difficiles ‘vrienden’ en ‘vijanden’ identificeren; Met andere woorden, degenen die vatbaar zijn voor C. difficile of degenen die de groei van C. difficile kunnen verminderen. Ze verzamelden informatie over het menselijke microbioom uit 12 eerder gepubliceerde onderzoeken, waaronder microbioomsequencinggegevens en klinische diagnoses van kolonisatie van C. difficile. Vervolgens gebruikten ze machine learning om de belangrijkste kenmerken van micro-organismen in huis te identificeren die positief en negatief geassocieerd waren met C. difficile.

Zevenendertig bacteriestammen bleken negatief gecorreleerd te zijn met C. difficile. Met andere woorden: als deze micro-organismen aanwezig waren, was er geen C. difficile-infectie. Nog eens 25 bacteriën waren positief gecorreleerd met C. difficile, wat betekent dat ze naast de C. difficile-infectie aanwezig waren. In het laboratorium combineerden de onderzoekers vervolgens bacteriën die C. difficile leken te onderdrukken en ontwikkelden ze een synthetische versie van een fecale transplantatie.

Bij in vitro en oraal geteste muizen verminderde de synthetische microbioomtherapie de groei van C. difficile aanzienlijk, was effectief bij infecties en was even effectief als traditionele menselijke fecale transplantatie. Bij muizen is ook aangetoond dat het beschermt tegen ernstige ziekten, terugval vertraagt ​​en de ernst van terugkerende infecties veroorzaakt door antibioticagebruik vermindert.

Via experimenten stelden de onderzoekers vast dat slechts één bacteriestam cruciaal was voor het onderdrukken van C. difficile. Op zichzelf was het net zo effectief als een menselijke fecale transplantatie bij het voorkomen van infectie in een muismodel.

"Als je deze Peptostreptococcus-stam hebt, heb je geen C. diffrigile. Het is een zeer effectieve onderdrukker en is eigenlijk beter dan alle 37 stammen samen," zei Bisanz, waarin hij uitlegde dat de bacteriën bijzonder goed zijn in het wegvangen van het aminozuur proline, wat is wat C. difficile nodig heeft om te groeien. Eerdere studies identificeerden een ander mechanisme, het secundaire galzuurmetabolisme, als cruciaal voor de resistentie tegen C. difficile. Bisanz legde uit dat deze nieuwe resultaten benadrukken dat proline-competitie in plaats daarvan een grotere rol kan spelen, waardoor nieuwe potentiële wegen voor therapeutische behandeling worden geopend.

Bisanz zei dat de benadering van het team van de microbioomwetenschap kan worden gebruikt om complexe gastheer-microbiële interacties tussen andere ziekten zoals inflammatoire darmziekten te begrijpen, met het potentieel om nieuwe therapieën te ontwikkelen.

“Het doel is om de microben te ontwikkelen als gerichte medicijnen en therapieën,” zei hij.

Andere Penn State-auteurs op het papier zijn onder meer Shuchang Tian en Min Soo Kim, afgestudeerde studenten in biochemie en moleculaire biologie; Jingcheng Zhao, postdoctoraal onderzoeker; Kerim Heber, student; Fuhua Hao, postdoctoraal onderzoeker; David Koslicki, universitair hoofddocent computerwetenschappen en techniek en biologie; en Andrew Patterson, John T. en Paige S. Smith hoogleraarschap en hoogleraar moleculaire toxicologie en biochemie en moleculaire biologie.

Dit werk werd ondersteund door financiering van het National Institute of Allergy and Infectious Diseases, het National Institute of General Medical Sciences, het National Institute of Diabetes and Digestion and Kidney Diseases, het Penn State Department of Biochemistry and Molecular Biology en het Huck Life Sciences Institute.

Bronnen: