Syntetisk mikrobiomterapi gir nytt håp mot C. difficile-infeksjoner

Syntetisk mikrobiomterapi gir nytt håp mot C. difficile-infeksjoner

En syntetisk mikrobiomterapi testet på mus beskytter mot alvorlige symptomer på en tarminfeksjon som er vanskelig å behandle og potensielt livstruende, ifølge et team av Penn State-forskere. Teamet utviklet behandlingen for Clostridioides difficile, eller C. difficile, en bakterie som kan forårsake alvorlig diaré, magesmerter og tykktarmsbetennelse. C. difficile kan vokse over når balansen i tarmmikrobiomet – trillioner av organismer som holder kroppen din sunn – blir forstyrret. Teamet sa at funnene deres kan føre til utvikling av nye probiotiske strategier for mennesker for å behandle C. difficile-infeksjoner som et alternativ til antibiotika og konvensjonelle fekale mikrobiotatransplantasjoner.

Mens den er avhengig av ideen om menneskelige fekale transplantasjoner, vil en medisinsk prosedyre der bakterier fra en sunn givers avføring overføres til en pasients mage-tarmkanal for å gjenopprette balansen i mikrobiomet, ikke kreve en fekal sak for den nye tilnærmingen. I stedet bruker denne mikrobiomterapien færre, men mer presise stammer av bakterier som har vært knyttet til C. diffrigile-undertrykkelse. Det var like effektivt som menneskelige fekale transplantasjoner i mus mot C. difficile-infeksjon og med færre sikkerhetsproblemer.

Resultatene ble publisert i dag (3. mars) i tidsskriftetCellevert og mikrobe. Forskerne sendte også inn en foreløpig søknad om patent på teknologien som er beskrevet i artikkelen.

"Vi må være mye mer målrettede i våre mikrobiome intervensjoner," sa seniorforfatter Jordan Bisanz, assisterende professor i biokjemi og molekylærbiologi, og Dorothy Foehr Huck og J. Lloyd Huck Early Career Chair in Guest Microbiome Interactions.

Han understreket at applikasjoner som forbedrer folks liv ofte starter med grunnleggende oppdagelsesvitenskap.

"Dette prosjektet er et første skritt mot å forstå hvordan komplekse mikrobielle samfunn påvirker verten og deretter svinge for å lære å utvikle mikrobiom-avledede terapier," sa Bisanz.

Vanligvis holder organismene i mikrobiomet hverandre i sjakk. Mens mange mennesker bærer C. difficile i tarmen, forårsaker det vanligvis ikke noe problem. Antibiotika kan imidlertid tippe vekten og skape et miljø der C. difficile kan trives ved å eliminere gode bakterier sammen med skadelige. C. difficile står for 15 til 25 % av antibiotika-assosiert diaré. Infeksjoner kan ofte sette inn etter et besøk på sykehuset eller andre helsetjenester.

Å behandle disse infeksjonene er utfordrende. Antibiotika er ikke effektive mot C. difficile fordi bakteriene er medikamentresistente. Antibiotika forstyrrer også tarmmikrobiomet ytterligere, og skaper en positiv tilbakemeldingssløyfe som fører til tilbakevendende infeksjoner. I følge Centers for Disease Control and Prevention forårsaker C. difficile 500 000 infeksjoner og er forbundet med 1,5 milliarder dollar i helsekostnader årlig i USA.

En terapi som har vist seg å være effektiv er fekal mikrobiotatransplantasjon, som gjenoppretter en sunn balanse av bakterier i tarmen. Det er imidlertid ikke uten risiko.

Til en viss grad er en fekal transplantasjon nesten som å gå til apoteket der de tar litt av alt fra hylla og legger det i en pille, forutsatt at noe sannsynligvis vil hjelpe. Men vi vet ikke 100% hva som er der inne. "

Jordan Bisanz, seniorforfatter

Noen ganger, sier Bisanz, kan fekale transplantasjoner ubevisst inneholde sykdomsfremkallende bakterier.

Forskerne lurte på, i stedet for en tilfeldig blanding av bakterier, kunne de identifisere mikroorganismene som best kan undertrykke C. difficile ved å kolonisere tarmen og forårsake infeksjon? Kunne de så gjenskape denne blandingen i laboratoriet og designe en målrettet versjon av en fekal transplantasjon med dette selektive bakteriesamfunnet?

"Ideen var å ta vår forståelse av grunnleggende mikrobiomvitenskap og gjøre den om til presisjonslignende terapier som tar det vi lærte fra fekale transplantasjoner, men som ikke krever fekale transplantasjoner," sa Bisanz.

Forskerteamet satte seg fore å identifisere C. difficiles "venner" og "fiender"; Med andre ord, de som er utsatt for enten C. difficile eller de som kan redusere veksten av C. difficile. De samlet informasjon om det menneskelige mikrobiomet fra 12 tidligere publiserte studier som inkluderte mikrobiomsekvenseringsdata og kliniske diagnoser av C. difficile-kolonisering. De brukte deretter maskinlæring for å identifisere nøkkelegenskapene til hjemmemikroorganismer som var positivt og negativt assosiert med C. difficile.

Trettisju bakteriestammer ble funnet å være negativt korrelert med C. difficile. Med andre ord, når disse mikroorganismene var tilstede, var det ingen C. difficile-infeksjon. Ytterligere 25 bakterier var positivt korrelert med C. difficile, noe som betyr at de var tilstede sammen med C. difficile-infeksjon. I laboratoriet kombinerte forskerne bakterier som så ut til å undertrykke C. difficile og utviklet en syntetisk versjon av en fekal transplantasjon.

Hos mus som ble testet in vitro og oralt, reduserte syntetisk mikrobiomterapi signifikant C. difficile-veksten, var effektiv mot infeksjon og var like effektiv som tradisjonell human fekal transplantasjon. Det har også vist seg hos mus å beskytte mot alvorlig sykdom, forsinke tilbakefall og redusere alvorlighetsgraden av tilbakevendende infeksjoner forårsaket av antibiotikabruk.

Gjennom eksperimenter fant forskerne ut at bare én bakteriestamme var kritisk for å undertrykke C. difficile. På egen hånd var den like effektiv som en menneskelig fekal transplantasjon for å forhindre infeksjon i en musemodell.

"Hvis du har denne Peptostreptococcus-stammen, har du ikke C. diffrigile. Den er en veldig effektiv suppressor og er faktisk bedre enn alle 37 stammene til sammen," sa Bisanz og forklarte at bakteriene er spesielt gode til å rense aminosyren prolin, som er det C. difficile trenger for å vokse. Tidligere studier identifiserte en annen mekanisme, sekundær gallesyremetabolisme, som kritisk for resistens mot C. difficile. Bisanz forklarte at disse nye resultatene fremhever at prolinkonkurranse i stedet kan spille en større rolle, og åpner nye potensielle veier for terapeutisk behandling.

Bisanz sa at teamets tilnærming til mikrobiomvitenskap kan brukes til å forstå komplekse vert-mikrobielle interaksjoner blant andre sykdommer som inflammatorisk tarmsykdom, med potensial til å utvikle nye terapier.

"Målet er å utvikle mikrobene som målrettede medisiner og terapier," sa han.

Andre Penn State-forfattere på papiret inkluderer Shuchang Tian og Min Soo Kim, hovedfagsstudenter i biokjemi og molekylærbiologi; Jingcheng Zhao, postdoktor; Kerim Heber, student; Fuhua Hao, postdoktor; David Koslicki, førsteamanuensis i informatikk og ingeniørfag og biologi; og Andrew Patterson, John T. og Paige S. Smith professorat og professor i molekylær toksikologi og biokjemi og molekylærbiologi.

Finansiering fra National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institute of General Medical Sciences, National Institute of Diabetes and Digestion and Kidney Diseases, Penn State Department of Biochemistry and Molecular Biology, og Huck Life Sciences Institute støttet dette arbeidet.

Kilder: