Terapia syntetycznymi mikrobiomami daje nową nadzieję w walce z infekcjami C. difficile

Terapia syntetycznymi mikrobiomami daje nową nadzieję w walce z infekcjami C. difficile

Zdaniem zespołu badaczy z Penn State, syntetyczna terapia mikrobiomem testowana na myszach chroni przed poważnymi objawami infekcji jelitowej, która jest trudna do leczenia i potencjalnie zagrażająca życiu. Zespół opracował lek na Clostridioides difficile, czyli C. difficile, bakterię, która może powodować ciężką biegunkę, ból brzucha i zapalenie okrężnicy. C. difficile może przerastać, gdy równowaga mikrobiomu jelitowego – bilionów organizmów utrzymujących organizm w zdrowiu – zostanie zakłócona. Zespół stwierdził, że ich odkrycia mogą doprowadzić do opracowania nowych strategii probiotycznych dla ludzi w leczeniu infekcji C. difficile jako alternatywy dla antybiotyków i konwencjonalnych przeszczepów mikroflory kałowej.

Choć opiera się na idei przeszczepów ludzkich kału, procedura medyczna, podczas której bakterie ze stolca zdrowego dawcy są przenoszone do przewodu żołądkowo-jelitowego pacjenta w celu przywrócenia równowagi mikrobiomu, w nowym podejściu nie będzie wymagała stosowania kału. Zamiast tego w tej terapii mikrobiomowej wykorzystuje się mniej, ale dokładniej szczepów bakterii, które powiązano z supresją C. diffigile. Był tak samo skuteczny jak przeszczepy ludzkiego kału u myszy przeciwko zakażeniu C. difficile i stwarzał mniej problemów związanych z bezpieczeństwem.

Wyniki opublikowano dzisiaj (3 marca) w czasopiśmieGospodarz komórkowy i drobnoustrój. Badacze złożyli także wstępny wniosek o opatentowanie opisanej w artykule technologii.

„Musimy znacznie bardziej ukierunkować nasze interwencje na mikrobiomie” – stwierdził starszy autor Jordan Bisanz, adiunkt biochemii i biologii molekularnej oraz Dorothy Foehr Huck i J. Lloyd Huck, przewodniczący wczesnej kariery w Guest Microbiome Interactions.

Podkreślił, że zastosowania poprawiające życie ludzi często zaczynają się od podstawowych odkryć naukowych.

„Ten projekt to pierwszy krok w kierunku zrozumienia, jak złożone społeczności drobnoustrojów wpływają na gospodarza, a następnie ukierunkowanie się na naukę opracowywania terapii opartych na mikrobiomie” – powiedział Bisanz.

Zazwyczaj organizmy w mikrobiomie kontrolują się nawzajem. Chociaż wiele osób przenosi C. difficile w jelitach, zwykle nie powoduje to problemu. Jednak antybiotyki mogą przechylić szalę i stworzyć środowisko, w którym C. difficile może się rozwijać, eliminując dobre bakterie wraz ze szkodliwymi. C. difficile jest przyczyną 15–25% biegunek związanych ze stosowaniem antybiotyków. Do infekcji często dochodzi po wizycie w szpitalu lub innej placówce służby zdrowia.

Leczenie tych infekcji jest trudne. Antybiotyki nie są skuteczne przeciwko C. difficile, ponieważ bakterie są lekooporne. Antybiotyki dodatkowo zakłócają mikrobiom jelitowy, tworząc pętlę dodatniego sprzężenia zwrotnego, która prowadzi do nawracających infekcji. Według Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom C. difficile powoduje 500 000 infekcji i wiąże się z kosztami opieki zdrowotnej w Stanach Zjednoczonych wynoszącymi 1,5 miliarda dolarów rocznie.

Jedną z terapii, która okazała się skuteczna, jest przeszczep mikroflory kałowej, który przywraca zdrową równowagę bakterii w jelitach. Nie jest to jednak pozbawione ryzyka.

Do pewnego stopnia przeszczep kału przypomina wizytę u farmaceuty, który bierze z półki wszystkiego po trochu i wkłada do pigułki, zakładając, że coś może pomóc. Ale nie wiemy na 100%, co tam jest. „

Jordan Bisanz, starszy autor

Czasami, jak mówi Bisanz, przeszczepy kału mogą nieświadomie zawierać bakterie chorobotwórcze.

Naukowcy zastanawiali się, czy zamiast losowej mieszanki bakterii mogliby zidentyfikować mikroorganizmy, które najlepiej zwalczają C. difficile poprzez kolonizację jelit i wywoływanie infekcji? Czy mogliby następnie odtworzyć tę mieszaninę w laboratorium i zaprojektować ukierunkowaną wersję przeszczepu kału z tą selektywną społecznością bakterii?

„Pomysł polegał na tym, aby wykorzystać naszą wiedzę z zakresu podstawowej wiedzy o mikrobiomie i przekształcić ją w precyzyjne terapie, które wykorzystują to, czego nauczyliśmy się dzięki przeszczepom kału, ale nie wymagają przeszczepów kału” – powiedział Bisanz.

Zespół badawczy postanowił zidentyfikować „przyjaciół” i „wrogów” C. difficiles; Innymi słowy, ci, którzy są podatni na C. difficile lub ci, którzy mogą ograniczyć rozwój C. difficile. Zebrali informacje o ludzkim mikrobiomie z 12 wcześniej opublikowanych badań, które obejmowały dane dotyczące sekwencjonowania mikrobiomu i diagnozy kliniczne kolonizacji C. difficile. Następnie wykorzystali uczenie maszynowe do zidentyfikowania kluczowych cech mikroorganizmów domowych, które były pozytywnie i negatywnie powiązane z C. difficile.

Stwierdzono, że trzydzieści siedem szczepów bakteryjnych jest ujemnie skorelowanych z C. difficile. Innymi słowy, gdy te mikroorganizmy były obecne, nie było infekcji C. difficile. Dodatkowych 25 bakterii było dodatnio skorelowanych z C. difficile, co oznacza, że ​​były one obecne jednocześnie z infekcją C. difficile. Następnie w laboratorium badacze połączyli bakterie, które najwyraźniej hamowały rozwój C. difficile, i opracowali syntetyczną wersję przeszczepu kału.

Na myszach testowanych in vitro i doustnie terapia syntetyczną mikrobiomą znacząco ograniczyła wzrost C. difficile, była skuteczna w leczeniu infekcji i była tak samo skuteczna jak tradycyjny przeszczep ludzkiego kału. Wykazano również na myszach, że chroni przed ciężką chorobą, opóźnia nawrót i zmniejsza nasilenie nawracających infekcji spowodowanych stosowaniem antybiotyków.

W drodze eksperymentów naukowcy ustalili, że tylko jeden szczep bakterii ma kluczowe znaczenie dla tłumienia zakażenia C. difficile. Sam w sobie był równie skuteczny jak przeszczep ludzkiego kału w zapobieganiu infekcjom w modelu mysim.

„Jeśli masz szczep Peptostreptococcus, nie masz C. diffigile. Jest to bardzo skuteczny supresor i w rzeczywistości jest lepszy niż wszystkie 37 szczepów razem wziętych” – powiedział Bisanz, wyjaśniając, że bakterie są szczególnie dobre w usuwaniu proliny aminokwasowej, której C. difficile potrzebuje do wzrostu. Poprzednie badania zidentyfikowały inny mechanizm, wtórny metabolizm kwasów żółciowych, jako kluczowy dla oporności na C. difficile. Bisanz wyjaśnił, że te nowe wyniki podkreślają, że konkurencja proliny może zamiast tego odgrywać większą rolę, otwierając nowe potencjalne możliwości leczenia terapeutycznego.

Bisanz powiedział, że podejście zespołu do nauki o mikrobiomie można wykorzystać do zrozumienia złożonych interakcji gospodarz-mikrobiolog z innymi chorobami, takimi jak nieswoiste zapalenie jelit, co może potencjalnie pozwolić na opracowanie nowych terapii.

„Celem jest opracowanie drobnoustrojów jako celowanych leków i terapii” – powiedział.

Inni autorzy artykułu z Penn State to Shuchang Tian i Min Soo Kim, absolwenci biochemii i biologii molekularnej; Jingcheng Zhao, badacz ze stopniem doktora; Kerim Heber, student; Fuhua Hao, pracownik naukowy ze stopniem doktora; David Koslicki, profesor nadzwyczajny informatyki i inżynierii oraz biologii; oraz Andrew Patterson, profesor John T. i Paige S. Smith oraz profesor toksykologii molekularnej, biochemii i biologii molekularnej.

Prace te wsparły fundusze Narodowego Instytutu Alergii i Chorób Zakaźnych, Narodowego Instytutu Ogólnych Nauk Medycznych, Narodowego Instytutu Cukrzycy, Trawienia i Chorób Nerek, Departamentu Biochemii i Biologii Molekularnej stanu Penn oraz Huck Life Sciences Institute.

Źródła: