A terapia com microbioma sintético oferece uma nova esperança contra infecções por C. difficile

A terapia com microbioma sintético oferece uma nova esperança contra infecções por C. difficile

Uma terapia de microbioma sintético testada em ratos protege contra sintomas graves de uma infecção intestinal que é difícil de tratar e potencialmente fatal, de acordo com uma equipe de pesquisadores da Penn State. A equipe desenvolveu o tratamento para Clostridioides difficile, ou C. difficile, uma bactéria que pode causar diarreia intensa, dor abdominal e inflamação do cólon. C. difficile pode crescer demais quando o equilíbrio do microbioma intestinal – os trilhões de organismos que mantêm seu corpo saudável – é perturbado. A equipe disse que suas descobertas podem levar ao desenvolvimento de novas estratégias probióticas para humanos tratarem infecções por C. difficile como uma alternativa aos antibióticos e aos transplantes convencionais de microbiota fecal.

Embora se baseie na ideia de transplantes fecais humanos, um procedimento médico em que bactérias das fezes de um doador saudável são transferidas para o trato gastrointestinal de um paciente para restaurar o equilíbrio do microbioma não exigirá matéria fecal para a nova abordagem. Em vez disso, esta terapia de microbioma utiliza menos cepas de bactérias, porém mais precisas, que foram associadas à supressão de C. diffrigile. Foi tão eficaz quanto os transplantes fecais humanos em camundongos contra a infecção por C. difficile e com menos preocupações de segurança.

Os resultados foram publicados hoje (3 de março) na revistaHospedeiro celular e micróbio. Os pesquisadores também apresentaram um pedido preliminar de patente da tecnologia descrita no artigo.

“Precisamos ser muito mais direcionados em nossas intervenções no microbioma”, disse o autor sênior Jordan Bisanz, professor assistente de bioquímica e biologia molecular, e Dorothy Foehr Huck e J. Lloyd Huck Presidente de início de carreira em interações de microbiomas convidados.

Ele enfatizou que as aplicações que melhoram a vida das pessoas geralmente começam com descobertas científicas básicas.

“Este projeto é um primeiro passo para compreender como comunidades microbianas complexas afetam o hospedeiro e, em seguida, girar para aprender como desenvolver terapias derivadas de microbiomas”, disse Bisanz.

Normalmente, os organismos do microbioma mantêm-se sob controle. Embora muitas pessoas sejam portadoras de C. difficile no intestino, isso geralmente não causa problemas. No entanto, os antibióticos podem inclinar a balança e criar um ambiente no qual o C. difficile pode prosperar, eliminando bactérias boas e nocivas. C. difficile é responsável por 15 a 25% da diarreia associada a antibióticos. Muitas vezes, as infecções podem surgir após uma visita ao hospital ou outro ambiente de saúde.

Tratar essas infecções é um desafio. Os antibióticos não são eficazes contra o C. difficile porque as bactérias são resistentes aos medicamentos. Os antibióticos também perturbam ainda mais o microbioma intestinal, criando um ciclo de feedback positivo que leva a infecções recorrentes. De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças, o C. difficile causa 500.000 infecções e está associado a US$ 1,5 bilhão em custos de saúde anualmente nos Estados Unidos.

Uma terapia que demonstrou ser eficaz é o transplante de microbiota fecal, que restaura um equilíbrio saudável de bactérias no intestino. No entanto, não é isento de riscos.

Até certo ponto, um transplante fecal é quase como ir ao farmacêutico, onde eles pegam um pouco de tudo da prateleira e colocam em um comprimido, presumindo que algo possa ajudar. Mas não sabemos 100% o que há lá dentro. “

Jordan Bisanz, autor sênior

Às vezes, diz Bisanz, os transplantes fecais podem, sem saber, conter bactérias causadoras de doenças.

Os investigadores perguntaram-se se, em vez de uma mistura aleatória de bactérias, poderiam identificar os microrganismos que podem melhor suprimir o C. difficile, colonizando o intestino e causando infecção? Poderiam então recriar esta mistura em laboratório e conceber uma versão direcionada de um transplante fecal com esta comunidade bacteriana seletiva?

“A ideia era pegar nossa compreensão da ciência básica do microbioma e transformá-la em terapias de precisão que pegam o que aprendemos com os transplantes fecais, mas não exigem transplantes fecais”, disse Bisanz.

A equipe de pesquisa decidiu identificar “amigos” e “inimigos” de C. difficiles; Em outras palavras, aqueles que são propensos ao C. difficile ou aqueles que podem reduzir o crescimento do C. difficile. Eles coletaram informações sobre o microbioma humano de 12 estudos publicados anteriormente que incluíam dados de sequenciamento do microbioma e diagnósticos clínicos de colonização por C. difficile. Eles então usaram o aprendizado de máquina para identificar as principais características dos microrganismos domésticos que estavam associadas positiva e negativamente ao C. difficile.

Verificou-se que trinta e sete cepas bacterianas estavam negativamente correlacionadas com C. difficile. Em outras palavras, quando estes microrganismos estavam presentes, não houve infecção por C. difficile. Outras 25 bactérias foram positivamente correlacionadas com C. difficile, o que significa que estavam presentes juntamente com a infecção por C. difficile. No laboratório, os pesquisadores combinaram bactérias que pareciam suprimir o C. difficile e desenvolveram uma versão sintética de um transplante fecal.

Em camundongos testados in vitro e oralmente, a terapia com microbioma sintético reduziu significativamente o crescimento de C. difficile, foi eficaz na infecção e foi tão eficaz quanto o transplante fecal humano tradicional. Também foi demonstrado em camundongos que protege contra doenças graves, retarda recaídas e reduz a gravidade de infecções recorrentes causadas pelo uso de antibióticos.

Através de experiências, os investigadores determinaram que apenas uma estirpe de bactéria era crítica para suprimir o C. difficile. Por si só, foi tão eficaz como um transplante fecal humano na prevenção da infecção num modelo de ratinho.

“Se você tem esta cepa de Peptostreptococcus, você não tem C. diffrigile. É um supressor muito eficaz e é realmente melhor do que todas as 37 cepas combinadas”, disse Bisanz, explicando que as bactérias são particularmente boas na eliminação do aminoácido prolina, que é o que o C. difficile precisa para crescer. Estudos anteriores identificaram outro mecanismo, o metabolismo secundário dos ácidos biliares, como crítico para a resistência ao C. difficile. Bisanz explicou que estes novos resultados destacam que a competição pela prolina pode, em vez disso, desempenhar um papel mais importante, abrindo novos caminhos potenciais para o tratamento terapêutico.

Bisanz disse que a abordagem da equipe à ciência do microbioma poderia ser usada para compreender interações complexas hospedeiro-microbianas entre outras doenças, como a doença inflamatória intestinal, com potencial para desenvolver novas terapias.

“O objetivo é desenvolver os micróbios como medicamentos e terapias direcionadas”, disse ele.

Outros autores da Penn State no artigo incluem Shuchang Tian e Min Soo Kim, estudantes de pós-graduação em bioquímica e biologia molecular; Jingcheng Zhao, pesquisador de pós-doutorado; Kerim Heber, estudante; Fuhua Hao, pesquisador de pós-doutorado; David Koslicki, professor associado de ciência da computação, engenharia e biologia; e Andrew Patterson, John T. e Paige S. Smith Professor e Professor de Toxicologia Molecular e Bioquímica e Biologia Molecular.

O financiamento do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, do Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais, do Instituto Nacional de Diabetes e Digestão e Doenças Renais, do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da Penn State e do Huck Life Sciences Institute apoiou este trabalho.

Fontes: