Terapia cu microbiom sintetic oferă o nouă speranță împotriva infecțiilor cu C. difficile

Terapia cu microbiom sintetic oferă o nouă speranță împotriva infecțiilor cu C. difficile

O terapie cu microbiom sintetic testată la șoareci protejează împotriva simptomelor severe ale unei infecții intestinale care este dificil de tratat și care poate pune viața în pericol, potrivit unei echipe de cercetători Penn State. Echipa a dezvoltat tratamentul pentru Clostridioides difficile, sau C. difficile, o bacterie care poate provoca diaree severă, dureri abdominale și inflamație a colonului. C. difficile poate crește atunci când echilibrul microbiomului intestinal – trilioane de organisme care vă mențin corpul sănătos – este perturbat. Echipa a spus că descoperirile lor ar putea duce la dezvoltarea de noi strategii probiotice pentru oameni pentru a trata infecțiile cu C. difficile ca alternativă la antibiotice și transplanturile convenționale de microbiotă fecală.

Deși se bazează pe ideea transplanturilor de fecale umane, o procedură medicală în care bacteriile din scaunul unui donator sănătos sunt transferate în tractul gastrointestinal al pacientului pentru a restabili echilibrul microbiomului nu va necesita o materie fecală pentru noua abordare. În schimb, această terapie cu microbiom folosește mai puține, dar mai precise tulpini de bacterii care au fost legate de suprimarea C. diffrigile. A fost la fel de eficient ca transplanturile fecale umane la șoareci împotriva infecției cu C. difficile și cu mai puține preocupări de siguranță.

Rezultatele au fost publicate astăzi (3 martie) în jurnalCelulă gazdă și microbi. Cercetătorii au depus, de asemenea, o cerere preliminară de brevetare a tehnologiei descrise în lucrare.

„Trebuie să fim mult mai direcționați în intervențiile noastre asupra microbiomului”, a spus autorul principal Jordan Bisanz, profesor asistent de biochimie și biologie moleculară și Dorothy Foehr Huck și J. Lloyd Huck Early Career Chair in Guest Microbiome Interactions.

El a subliniat că aplicațiile care îmbunătățesc viața oamenilor încep adesea cu știința de bază a descoperirii.

„Acest proiect este un prim pas către înțelegerea modului în care comunitățile microbiene complexe afectează gazda și apoi pivotează pentru a învăța cum să dezvolte terapii derivate din microbiom”, a spus Bisanz.

De obicei, organismele din microbiom se țin în frâu reciproc. În timp ce mulți oameni poartă C. difficile în intestine, de obicei nu provoacă o problemă. Cu toate acestea, antibioticele pot înclina balanța și pot crea un mediu în care C. difficile se poate dezvolta prin eliminarea bacteriilor bune împreună cu cele dăunătoare. C. difficile reprezintă 15 până la 25% din diareea asociată cu antibiotice. Adesea, infecțiile pot apărea după o vizită la spital sau în alt mediu medical.

Tratarea acestor infecții este o provocare. Antibioticele nu sunt eficiente împotriva C. difficile, deoarece bacteriile sunt rezistente la medicamente. De asemenea, antibioticele perturbă și mai mult microbiomul intestinal, creând o buclă de feedback pozitiv care duce la infecții recurente. Potrivit Centers for Disease Control and Prevention, C. difficile cauzează 500.000 de infecții și este asociat cu 1,5 miliarde de dolari în costuri anuale de asistență medicală în Statele Unite.

O terapie care s-a dovedit a fi eficientă este transplantul de microbiotă fecală, care restabilește un echilibru sănătos al bacteriilor din intestin. Cu toate acestea, nu este lipsită de riscuri.

Într-o oarecare măsură, un transplant de fecale este aproape ca și cum ai merge la farmacist, unde iau puțin din tot ce este de pe raft și îl pun într-o pastilă, presupunând că este posibil ca ceva să ajute. Dar nu știm 100% ce este acolo. „

Jordan Bisanz, autor principal

Uneori, spune Bisanz, transplanturile fecale pot conține, fără să știe, bacterii care cauzează boli.

Cercetătorii s-au întrebat, în loc de un amestec aleatoriu de bacterii, ar putea identifica microorganismele care pot suprima cel mai bine C. difficile prin colonizarea intestinului și provocând infecții? Ar putea apoi să recreeze acest amestec în laborator și să conceapă o versiune țintită a unui transplant fecal cu această comunitate bacteriană selectivă?

„Ideea a fost să luăm înțelegerea noastră despre știința de bază a microbiomului și să o transformăm în terapii asemănătoare cu precizia, care să preia ceea ce am învățat din transplanturile fecale, dar nu necesită transplanturi fecale”, a spus Bisanz.

Echipa de cercetare și-a propus să identifice „prietenii” și „dușmanii” C. difficiles; Cu alte cuvinte, cei care sunt predispuși fie la C. difficile, fie cei care pot reduce creșterea C. difficile. Ei au colectat informații despre microbiomul uman din 12 studii publicate anterior, care au inclus date de secvențiere a microbiomului și diagnostice clinice ale colonizării C. difficile. Apoi au folosit învățarea automată pentru a identifica caracteristicile cheie ale microorganismelor de acasă care au fost asociate pozitiv și negativ cu C. difficile.

Treizeci și șapte de tulpini bacteriene s-au dovedit a fi corelate negativ cu C. difficile. Cu alte cuvinte, atunci când aceste microorganisme au fost prezente, nu a existat nicio infecție cu C. difficile. Alte 25 de bacterii au fost corelate pozitiv cu C. difficile, ceea ce înseamnă că au fost prezente alături de infecția cu C. difficile. În laborator, cercetătorii au combinat apoi bacterii care păreau să suprime C. difficile și au dezvoltat o versiune sintetică a unui transplant fecal.

La șoarecii testați in vitro și oral, terapia cu microbiom sintetic a redus semnificativ creșterea C. difficile, a fost eficientă în infecție și a fost la fel de eficient ca transplantul fecal uman tradițional. De asemenea, s-a demonstrat că la șoareci protejează împotriva bolilor severe, întârzie recăderea și reduce severitatea infecțiilor recurente cauzate de utilizarea antibioticelor.

Prin experimente, cercetătorii au stabilit că doar o tulpină de bacterii a fost critică pentru suprimarea C. difficile. Pe cont propriu, a fost la fel de eficient ca un transplant de fecale umane în prevenirea infecției la un model de șoarece.

„Dacă aveți această tulpină de Peptostreptococcus, nu aveți C. diffrigile. Este un supresor foarte eficient și este de fapt mai bun decât toate cele 37 de tulpini combinate”, a spus Bisanz, explicând că bacteriile sunt deosebit de bune la eliminarea aminoacidului prolina, care este ceea ce are nevoie C. difficile pentru a crește. Studiile anterioare au identificat un alt mecanism, metabolismul secundar al acidului biliar, ca fiind critic pentru rezistența la C. difficile. Bisanz a explicat că aceste noi rezultate evidențiază faptul că competiția prolinei poate juca un rol mai important, deschizând noi căi potențiale pentru tratamentul terapeutic.

Bisanz a spus că abordarea echipei față de știința microbiomului ar putea fi folosită pentru a înțelege interacțiunile complexe gazdă-microbiene între alte boli, cum ar fi boala inflamatorie intestinală, cu potențialul de a dezvolta noi terapii.

„Scopul este de a dezvolta microbii ca medicamente și terapii țintite”, a spus el.

Alți autori Penn State pe hârtie includ Shuchang Tian și Min Soo Kim, studenți absolvenți în biochimie și biologie moleculară; Jingcheng Zhao, cercetător postdoctoral; Kerim Heber, student; Fuhua Hao, cercetător postdoctoral; David Koslicki, profesor asociat de informatică și inginerie și biologie; si Andrew Patterson, John T. si Paige S. Smith profesori si profesor de toxicologie moleculara si biochimie si biologie moleculara.

Finanțarea de la Institutul Național de Alergie și Boli Infecțioase, Institutul Național de Științe Medicale Generale, Institutul Național de Diabet și Digestie și Boli de Rinichi, Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară din Penn State și Institutul de Științe ale Vieții Huck au susținut această lucrare.

Surse: